中国first in class新药研发,还缺什么?

来源: 医药魔方
中国first in class药物不被认可只是表象,真正本质的原因在于药物背后的全新靶点或机制并没有得到广泛认可,归根结底是相关研究水平不足,转化研究明显偏弱。

2020年岁末,国家队出手,业内外再度哗然。

万众关切的PD-1单抗继续跳水,不断刷新各方对创新药的价格认知。O药和K药未曾入围,想来与MNC维护全球价格体系有关。本土药企倒是无此顾忌。只是如今这个价格,倘若拿来与数年前业内的预期展望比较,落差之大,无疑令人唏嘘。整个行业大概都在问: 中国创新药,到底该怎么往下做?

当fast follow遭遇内卷化

近十余年来,中国创新药跟进全球前沿的速度可谓日新月异。回想本世纪初,伊马替尼上市,国内仿制药时隔6年多方才立项研发。到2014年底,O药刚在美国获批,国内多家PD-1单抗的临床研究早已热火朝天。时至今日,国内外研究的时间差更是进一步收窄。

这样的fast follow策略,过往在国内确实成就了一批me-too,me better(也包括me worse)的品种及相关企业。只是今日,当国内fast follow的跟进时间点已从上市药物悄然前移至III期、II期、甚至临床前阶段,竞争者的数量也从既往的几家扩增到十几家,甚至几十家。

随便举个例子,以Claudin 18.2靶点来看,全球仅有Astellas Pharma处于III期,但是中国已出现已被近20家本土药企在研,包括美雅珂、天广实、创胜等均已进入I期,在研项目类别除了单抗,还有双抗、ADC甚至CAR-T。类似的状况也出现在PD-L1/TGF-β、Trop 2-ADC赛道上。

研发阶段领先的Claudin 18.2项目

来源:医药魔方NextPharma数据库

倘用当下最时髦的词形容,本土创新药企的fast follow正在遭遇“内卷化”。PD-1单抗的今天,极有可能就是其他靶点fast follow的明天。如果以应用潜力推断,甚至大概率还不如PD-1。在这等趋势下,本土创新药出路何在?目前来看,first in class是可能的答案。

First in class中国制造:没人做,还是没做好?

业内对first in class的界定通常是指针对全球首创靶点或机制的创新药开发。以此为标准,知名的中国制造“重磅炸弹”埃克替尼、康柏西普、阿帕替尼等跟随成熟靶点的品种,显然都称不上first in class。那么问题来了,中国药企是真没有能力做first in class吗?

其实也未必如此!仅以靶点和机制创新而论,十余年前在中国首批上市的溶瘤病毒药物安柯瑞和今又生,包括近年获批的971,均算是first in class。即便近十年国内创新药产业的研发策略重心整体转向fast follow,国内在研品种中也不乏全新靶点或机制的药物,无论是脱胎于基础科研的新发现,或者源自天然产物有效成分纯化。

真正的问题在于,这些诞生于中国机构的全新机制药物,绝大多数并未进入临床,或是进入临床不久后即停滞不前,随着时间推移泯然众人矣。偶有上市的,既未在临床端得到广泛认可,也未在国内外工业界同行处得到广泛认可。迄今为止,貌似尚未看到中国企业开发的first in class新药被国内外其他企业fast follow。

由此可以推断,中国first in class不成功的原因,药物不被认可只是表象,真正本质的原因在于药物背后的全新靶点或机制并没有得到国内外工业界和学术界的广泛认可。

转化研究:中国创新药研发的最短板

药物的靶点机制认可度不高,归根结底是相关研究水平的不足。那么中国生物医药的科研水平就那么弱吗?这或许得分开来看。

创新药研发通常可以划分为三块:基础科研,转化研究和临床研究。基础科研通过在各类型细胞、动物模型开展相关研究,探索全新的信号通路、遗传基因等分子机制层面的发现。临床研究则是在人体开展相关试验,验证治疗方式的安全性和效果。

与通常公众的理解不同,基础研究和临床研究之间往往上存在较大的间隔,而桥接两者的,是转化研究。

一方面,基础科研从模型发现的新机制,是否与人体相同,这些往往需要通过一些更接近人体的稀缺模型(如原代细胞、组织样本、人源化小鼠等)进一步证实,并按照工业界标准开展重复验证、剂量探索等工作,对相关发现是否可靠,和疾病是否相关等方面进行验证。另一方面,临床研究的某些偶然发现,如特殊药物组合的有效性、特定人群的敏感性等,是否能找出明确分子层面机制,并基于相关发现研发干预手段,也都需要回归到转化医学领域进行更详尽的研究。

基础科研方面,近十余年中国已取得长足进步。2005年中国大陆发表的CNS文章为4篇,2018年则已过百篇,2020年甚至达到150余篇(包括新冠CNS论文近50篇)。在不少细分领域,中国科学家,尤其是70后和80后年龄段的年轻科学家,已经开始崭露头角,世界级领先的基础研究成果频频涌现,未来值得期待。

临床研究方面,中国的顶级成果相对没有基础研究频繁。但是鉴于中国大陆庞大的患者群体,以及一批临床顶级PI强大的资源调动能力,中国临床研究有诸多明显优势(如入组速度),在全球范围内同样是重要的存在。

相较而言,中国的转化研究明显偏弱,这背后的原因包括基础和临床的长年割裂、行业观念和认可度的不足、领导者和执行团队的欠缺等诸多历史因素,虽然近年来也开始有所改善,但仍然距离国际领先水平有较大差距。

缺失转化研究的first in class:根不固而求木之长

缺失转化研究的创新药是什么状态?来自布朗大学的Attila A. Seyhan教授在2019年曾发表一篇综述,提出基础科研和临床研究存在the valley of death的概念,存在包括研究成果的可重复性、临床相关性等诸多问题,而这些都需要通过转化研究来解决。

再来看看国内的某些转化研究做得不够深入,甚至缺失的first in class,经常遭遇的情形大概包括:

  • 号称针对某适应症全球首创新机制,但靶点一直无法明确;

  • 对相关机制开展了若干探索性研究,但证据分散且不充分, 或者孤证不立;

  • 药效实验结果模棱两可,似是而非,其他机构或者CRO均难以重复;

  • 重要实验数据可信度不足,同行/客户/监管机构认可度不高;

  • 药代毒理剂量、给药频次探索不充分,临床方案设计遭遇困难;

  • 临床前/临床试验出现异常数据无法解释,不知如何干预、改善。

不要说first in class,转化研究的缺失,甚至连fast follow都未必能做好。国内新靶点追随者们,许多情况下往往是看到某靶点在欧美出现积极的临床结果,便一头扎进去,经常却是知其然不知其所以然----毕竟公开发表的专利和相关信息是有限的。

原研企业究竟做了哪些药效模型研究,做了哪些剂型、剂量探索,适应症为什么选A不选B,入组人群标准为什么这么划线,统统两眼一抹黑。这样往下推进,用教员的话说,是“闭塞眼睛捉麻雀”,“瞎子摸鱼”,运气好了摸出个把同样适应症的积极临床数据,运气不好就抓瞎了。更有甚者,就这样的研发状态,某些海归依然仗着自己的外资履历,每天在各个微信群里对各家项目指点江山,对自己某些槽点满满的项目倒是双标呵护,也真可谓是“山间竹笋,嘴尖皮厚腹中空”。

再想想往年国内企业做仿制药,抄着公开发表专利做工艺,甚至添加杂质,殊不知原研药厂的某些专利,就是在有意误导仿制药企,结果国内企业抄着抄着就踩坑里了。是不是感觉,又是熟悉的味道?

由此可见,如果没有补上转化研究的短板,不把按照工业界的标准和要求,把相关创新机制研究夯实、做深、做透,那些盲目推进的first in class也只能是“源不深而望流之远,根不固而求木之长”,最终不可能在临床实践中探索出积极的结果,更不可能获得临床医生和国内外同行的真正认可。

结语:我们走过了许多弯路,但是错误常常是正确的先导

早期研究之于创新药研发,远不止“找靶点”这么简单。遗憾的是,多年来,fast follow的战略选择,带来了国内创新药企业速度优先的思维定式。对于创新药的机制相关研究,或笼统谓之就是“找新靶点,不是公司的活儿”,或固执谓之“跟着国外大公司后面走就足够了”,更有甚者偏见谓之“科研院校的研究,不可能靠谱”。另一方面,国内学术界的不少研究,也确实存在首创论文,一味求新求奇,对新发现实验结论是否可靠,能可重复,对应用相关研究的后期开发可能性,统统不管不顾。

对于中国创新药产业而言,工业界和学术界的这种脱节,早年或许尚可跌跌撞撞地往前冲。然而到了如今,fast follow已经完全内卷化,必须真正开始做first in class的时候,如果不能补上转化研究的这块短板,那么寄希望未来能够在中国诞生引领全球的创新药,必然是遥遥无期。即使偶尔出现几个自封的“全球独家创新药”,势必也将引来无穷无尽的质疑和嘲弄。

研发一款真正有价值的创新药,不可能像罗永浩的手机,或者郭敬明的电影,靠着面向韭菜卖嘴或者收割脑残粉就能成功。全新的靶点机制是否有真正有效,临床在看,同行也在看。把前期的转化探索研究夯实,结论真实可靠,方才可能为后期的药物设计,以及更后面的临床方案打下坚实的基础,最终摸索出真实有效的全新治疗方式,获得临床医生的接受,继而得到工业界同行的广泛认可和重复,最终成为引领全球的新方向。

唯有那时,我们方才可以理直气壮地说,中国创新药研发,也能做出真正的first in class。

本文作者:神龙大侠,来源:医药魔方

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