今天注定会被载入人类抗击阿尔茨海默病（AD）的史册。
美国时间6月7日，FDA加速审批渤健生物单抗药物Aducanumab上市，用于治疗AD。
这是自2003年以来，FDA批准的首款AD新药，也是自阿尔茨海默病被命名100多年来，首款获批的疾病修正类药物。
至此，人类结束了无法从根本上阻挡AD疾病进展的沧桑历史。
200多年前，当法国著名医生，拿破仑私人医生Philippe Pinel 和他的得意门生Jean Etienne Esquirol首次将老年性痴呆与其他痴呆分开时，人类对AD还知之甚少。
100多年前，当Alois Alzheimer 首次通过解剖发现AD患者大脑内存在淀粉样斑块和神经原纤维缠结时，人类对AD仍然知之甚少。
30多年前，首款AD药物进入临床试验，在随后的十余年时间里，FDA批准了5款治疗AD的药物，但这些药无一例外都是症状缓解类药物，对于AD疾病进展无能为力。站在这个历史节点，人类对AD依旧知之甚少。
30多年后的今天，首款可以阻止AD进展的疾病修正类药物终于获批上市。虽然AD的迷局人类仍然没有看清，但至少，我们站在了一个新的起点上。
200年间，AD从一个鲜为人知的疾病，成为影响全球数千万人的迷失梦魇。据统计，2019年，全球痴呆症患者数量高达5000万，到了2050年，这一人数还将增至1.5亿。同时据估计，到2030年，AD导致的经济负担将达到25亿美元，而到了2050年，这一数字将达到91亿美元。
与此同时，百余款潜在新药葬身于AD药物研发的天坑，从1998年到2017年，就有146款药物坠入天坑。但是面对迷失的深渊，人类不会退缩，因为我们没有退路。
黑暗中有一颗星亮起
Aducanumab登场时一鸣惊人。
2016年9月1日，享誉世界的顶级期刊《自然》在封面出现了两个醒目的大写单词：TARGETING AMYLOID，似乎在宣告一个振奋人心的新时代的到来。
图片来源：参考文献
当期的封面文章展示了一项激动人心的结果：靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的全人源单抗药物Aducanumab在Ib期的PRIME研究中显示，可以有效降低患者大脑中的淀粉样斑块，且呈现剂量和时间依赖性。同时，Aducanumab在治疗1年后可延缓认知衰退，疗效呈剂量依赖性。
这是有史以来第一款能够减少AD患者大脑中Aβ，同时又可以延缓认知衰退的药物。经历了漫长至暗时刻的淀粉样蛋白假说终于出现了罕见的光明。
与此同时，Aducanumab的两项三期研究正在紧罗密布地开展。ENGAGE和EMERGE两项研究招募了2700例早期AD患者，临床主要终点为第18个月时的CDR-SB。
图片来源：upsplash
但事情并非一帆风顺。
2018年12月，入组患者完成了18个月治疗，随后基于无效性分析结果，两项三期试验于2019年3月21日宣布终止。久违的希望似乎又要破灭了。
然而就在试验终止后的7个月，2019年10月，渤健宣布，结合更大数据集的重新分析推翻了此前的无效性分析结果。
针对更大数据集的分析发现，EMERGE研究的高剂量组达到了主要终点，即在第78周，Aducanumab高剂量组的CDR-SB评分较安慰剂显著降低。
EMERGE研究的高剂量组还显示，患者在第78周时较基线可延缓临床进展；患者在认知方面（如记忆、定向力和语言）具有显著获益。患者在日常生活能力方面，如管理个人财务、做家务（打扫，购物，洗衣服）和独立出门旅行方面也具有获益。
不久之后，渤健向FDA提交了Aducanumab的上市申请。2020年8月7日，美国FDA宣布Aducanumab生物制剂许可申请（BLA）获得优先审查。此后，经过10个月的焦灼之后，FDA终于在今天宣布Aducanumab获得上市批准。
靶向Aβ：千帆折戟，但仍生机勃勃
100多年前，Alois Alzheimer 通过显微镜看到AD患者大脑中两种异常蛋白沉积：细胞外的β淀粉样蛋白斑块以及细胞内的神经原纤维缠结。正是这历史性的一瞥开启了AD疾病分子研究的序幕。
1984年，美国加州大学圣地亚哥分校的病理学家George Glenner 分离出了β淀粉样蛋白。此后，George Glenner 和同事Caine Wong 的研究提示，β淀粉样蛋白可能是由一种更大的蛋白被切割而产生的。
3年后他们的预测就得到了证实。1987年，德国科隆大学的科学家在顶级期刊《自然》上发表文章，宣布他们在21号染色体上发现了一种与遗传性阿尔茨海默病相关的基因，即淀粉样蛋白前体蛋白（APP)基因。此时，AD发病机制的淀粉样蛋白假说开始萌芽，但还没有受到广泛的认可。
淀粉样蛋白假说（图片来源：参考文献）
现在我们知道，β淀粉样蛋白是由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）依序水解产生的。APP是一种跨膜蛋白，在许多人体组织中都有表达，尤其是在神经元突触中大量表达。
人类的APP可以通过两种不同的途径加工，分别为淀粉样蛋白途径和非淀粉样蛋白途径。在APP的淀粉样蛋白加工过程中，β-分泌酶首先将APP切割成膜连接的C端片段β（CTFβ或C99）和N端sAPPβ。
随后，CTFβ被γ-分泌酶切割成结构域AICD和一系列氨基酸片段。这些氨基酸片段会被进一步水解加工成β淀粉样蛋白最终形式：含40个氨基酸的Aβ40和含42个氨基酸的Aβ42。
APP两种不同的加工路径（图片来源：参考文献）
奠定淀粉样蛋白假说基石的证据来自于对家族性AD的深入研究。1991年，由Hardy领衔的研究团队发现了第一个可以导致家族性AD的APP基因突变。
5年后，其他两种导致家族性AD的基因突变也被发现：编码γ分泌酶复合体亚基的PSEN1 和PSEN2错义突变，会导致APP水解过程中产生更多Aβ42。此外，有关21三体综合征（唐氏综合征）和ApoE4等位基因的研究也都强有力地支持淀粉样蛋白假说。
APP两种不同的切割位点（图片来源：参考文献）
虽然目前已经有大量证据支持淀粉样蛋白假说，但让假说变成真理的方式只有一个：证明靶向Aβ的药物可以延缓AD的疾病进展。
然而，这条路布满了荆棘。不管是致力于清除Aβ的免疫疗法，还是各种降低Aβ产生和聚集的疗法都相继坠入天坑。
2002年，首款靶向Aβ的免疫疗法宣告失败，在这项试验中6%的参与者出现了大脑和脑膜炎症。2011年，首个进入临床三期的γ分泌酶抑制剂Semagacestat遭遇惨败，这种药物不但使患者皮肤癌的发病率升高，而且还加重了认知障碍。
2012年，礼来公司的单抗药物Solanezumab治疗轻度到中度AD患者的两项三期研究Expedition1和Expedition2宣告失败，淀粉样蛋白假说再遭重创。
靶向Aβ药物失败的临床研究（图片来源：参考文献）
接连的失败促使科学家开始反思这些研究。对于某些研究，失败的主因在于药物本身。以γ分泌酶抑制剂Semagacestat为例，γ分泌酶除了切割APP之外，还负责切割各种其他类型的蛋白，简单地抑制γ分泌酶必然会引起各种各样的副作用。
除此之外，一个最为主流的判断认为：不是药不行，是治得太晚了。Aβ的沉积在AD症状出现之前的10~20年就已经出现，当疾病发展到痴呆阶段时再治疗为时已晚。
图片来源：veer
回应这种猜测的是Expedition1和Expedition2 两项试验的亚组分析，分析显示，轻度AD患者具有明显的认知改善。基于此，礼来公司又启动了针对轻度AD患者的Expedition3 三期研究。
然而，希望再次破灭。在2016年的CTAD大会上，礼来宣布Expedition3 试验没有达到预期终点。两年后，这项研究的数据发表在了NEJM上。
一次又一次的失败并没有浇灭科学界对于淀粉样蛋白理论的信心。目前仍然有大量靶向Aβ的药物正在进行临床试验，其中绝大部分针对轻度AD，以及AD源性MCI。也有研究将疾病干预的阶段推向预防，在家族性AD患者中验证靶向Aβ能否延缓AD的发生。
截止2018年仍在进行的靶向Aβ的临床研究（图片来源：参考文献）
在淀粉样蛋白假设跌宕起伏的30年里，Aducanumab最终成为那个可以远航的风帆。
走出迷雾的森林，到田野里去
尽管在Aducanumab获批之前，FDA有18年的时间没有批准任何AD新药上市；尽管在过去的20年里，有百余款新药落入天坑，但是人类始终没有放弃。
攻破AD不仅是一种紧迫而强烈的现实需求，也成了科学家探索生命未知的一种倔强。
2020年，clinicaltrials.gov. 上登记注册的AD临床研究就有121项。其中，疾病修正类生物疗法和疾病修正类小分子药物，以及症状缓解类小分子药物平分秋色。
2020年，clinicaltrials.gov.上登记注册的AD临床研究（图片来源：参考文献）
在29个进入三期临床的药物中，59%为疾病修正类药物。而在这些疾病修正类药物中，有35%靶向Aβ，18%靶向炎症、感染和免疫，6%靶向tau蛋白。
图片来源：参考文献
而在55个进入二期临床的疾病修正类药物中，靶向Aβ的药物仅占20%，突触可塑性及神经保护类药物跃居第一位，占27%；靶向炎症、感染和免疫的药物热度依旧，占据了15%；而靶向tau蛋白的药物比重大增，占据11%。
图片来源：参考文献
这表明，AD药物的研发不再严重聚焦Aβ，而是向着更为广阔的田野进发。
希望下一个十年，我们可以彻底破解这迷失的梦魇。
本文作者： ，来源：奇点网