从迈进全球制药50强，到突破40强，三年来中国药企持续牵引着全球的目光投向中国市场。然而距离全球20强，中国药企仍有420亿元的差距，这不仅是量的差距，而且是质的差距。中国药企何时能进20强？没有疫苗的肿瘤药物巨头罗氏未来能再续辉煌吗？手握重磅疫苗的辉瑞能否借此扳回一局，重回霸主宝座？长期“千年老二”的诺华为何迟迟无法突破，最终能登顶吗？
2021年6月，美国《制药经理人》杂志公布了「2021年全球制药企业50强」名单,该榜单包含了过去一年全球50 强药企在处方药业务上的销售收入、年度研发投入以及核心产品收入。
而回看过去10年（2012年~2021年）全球制药50强的版图变化，令人深思。分水岭出现在2018年，2018年及往前全球制药50强中只有欧美企业，尤其排名前10的跨国药企，长期霸榜且排名变化不大，多以辉瑞为榜首、诺华第二出现。
从2019年开始，全球制药50强开始有了颠覆性的变化，中国生物制药和恒瑞医药首次进入，与全球TOP50同台PK。由此开始，中国药企持续牵引着全球的目光投向中国市场。2020年，云南白药、上海医药跟随恒瑞、中生突破进入；2021年，石药集团也跨越这一道坎。
同时全球霸主的大更迭也发生了，2020年肿瘤药物巨头罗氏首次挤掉辉瑞，登顶全球制药50强，一定程度宣告肿瘤免疫时代的到来。2021年罗氏坐稳龙头，辉瑞因剥离业务继续下滑。变化早就有了，在中国受重磅产品专利到期、集采等多重因素影响，2019年辉瑞处方药销售额首次被阿斯利康反超。
当全球的目光逐步投向中国，中国药企何时能挺进20强？我们翘首以待。在新冠大流行下，新冠疫苗或药物影响着格局的变化，没有疫苗的罗氏会延续之前的辉煌吗？而手握重磅疫苗的辉瑞能否借此扳回一局，重回霸主宝座？长期“千年老二”的诺华为何迟迟无法突破，最终能登顶吗？
中国药企：何时能进20强？
对于医药行业来说，2019年是极其不平凡的一年。新医改刚好历经十年，是医药行业开启下一个十年的起航点。
这一年，医药行业改革成果开始显现。以全球制药TOP50为例，中国生物制药和恒瑞医药首次入围全球制药大赛。之后，由恒瑞和中生带队的中国药企在全球制药舞台的突围便开始了。
2020年，全球制药企业50强又迎来两家药企。在虎狼环伺的战场上，前锋们稳步往前扎进，其中恒瑞前进了4名。同时云南白药和上海医药分别以37位、48位的成绩“杀”入国际赛场。
疫情加了一把火，一年后无论是疫苗还是抗疫上，中国着实令全球瞩目。2021年太平洋彼岸再度传来好消息，石药集团以第44名进入全球制药TOP50名单。至此，中国药企上榜数量已占据全榜10%，上升至5个。数量和名次提升的背后是中国药企的潜力正在广泛释放。
由于全球制药TOP50每年入选“门槛”都在升高，进去并非易事，需要与全球药企竞争并有超出对手的增长能力。以近三年为例，2019年~2021年，位居第50位的公司处方药销售额分别是24.61亿美元、27.87亿美元和28.23亿美元。
现今中国药企实现了50强的突破，近几年又迈过了40强的关口，何时能进入30强？20强？甚至10强？这是中国医药创新未来需要去回答的问题。
从处方药销售额上看，2021年，位列第20的梯瓦制药去年一年的处方药销售额是110.09亿美元，位列第30的施维雅是51.55亿美元，而位列第38的恒瑞是42.03亿美元。如果仅从现有的静态数据看，中国药企距离30强仅差9.5亿美元（约合人民币61亿元），距离20强相差70亿美元（约合人民币450亿元）。
以恒瑞为例，其去年销售收入同比增速为19.09%，而施维雅全球收入增速为3.6%，如果恒瑞想一年内进30强，仅需要其销售同比增速超对手增速的幅度达到22%就可以实现。这意味着恒瑞2021年的增速至少要超过26%。
30强指日可待，但20强仍有距离。450亿元，约等于1.67个恒瑞干一年，2.16个石药干一年。以药品计算，有机构给恒瑞PD-1一个非常乐观的销售估值，2021年100亿元，如果以此计算还要恒瑞再研发出4.5个PD-1。
所以，挺进20强，一定程度上可以看成中国新医药质变的开始。究竟何时能挺过20强？如何能挺过20强？
早在2017年，亚盛医药杨大俊、康宁杰瑞徐霆等7位企业科学家在《E药经理人》独家承办的第九届中国医药企业家科学家投资家大会上曾尝试对“中国药企进入全球制药企业20强还有多远的路要走？”作出回答。
杨大俊提出：一是产品要进入全球市场，二是并购。“咱们目前中国进入全球销售产品很少，如果我们未来企业要进入全球制药企业20强，产品肯定需要进入全球市场。因为不管你的产品在中国市场排名是第二，还是第一，最多拥有20%-30%的市场，而70%-80%的市场在国外。另外，不论是从政府角度还是市场需求来看，未来整合是必须的。如果只靠一家公司很难排到全球前10，罗氏买下了基因泰克，辉瑞也不是初创时期的辉瑞，都是整合了四五家公司之后成了第一。所以我觉得中国要走到全球20强，通过整合、优势互补以及中国市场的不断增长完全可以做到。”
兴业证券也提到，日本武田从本土化长成国际化药企的路径是国内药企未来可选方向的典型代表。
武田的国际化要从1985年说起，彼时受到日本药品广泛控费，武田仿制药受到冲击，从而转向寻求创新和国际化两大支点。1985年武田借力雅培在国外成立子公司；在20世纪90年代中后期，更是直接在国外建立一系列分公司，包括美国武田、英国武田、爱尔兰武田和中国武田（天津）等，开启加速国际化的脚步。
第二步便是拥有一款重磅药品，1995年旗下兰索拉唑在美国获批，这款重磅药物迅速增长使得武田成为跨国药企的一员；之后5年，武田的坎他沙坦及吡格列酮相继在美获批，同时这一期间武田海外营收几乎翻了两倍，海外占比从 11% 增加到 29%，达26亿美元。
打开市场后，武田也完成了前期的资本积累，随后便开启了一系列大规模的并购将国际化版图从发达国家拓展到新兴市场。在这一过程中，武田在美国、欧洲和新加坡建立研发中心，实现研发国际化；同时在全球构建了30多个生产基地，实现供应链全球化。
而上榜的中国药企也深知国际市场的重要性，早已开始布局。以恒瑞为例，近年来，恒瑞一直在研发和药品商业化上进行全球化布局。在研发方面，恒瑞先后在美国新泽西、波士顿和日本名古屋等设立研发中心。去年，恒瑞医药还在瑞士巴塞尔投资成立临床中心，完善了在欧洲的研发布局。在新药国际化方面，2020年恒瑞将卡瑞利珠单抗、吡咯替尼、SHR 1701项目分别许可给韩国Crystal Genomics 公司、韩国HLB-LS公司、韩国东亚制药公司。
不过，将药推向国际市场这条路并不容易。此前，恒瑞在调研中坦言“怎么把好药做到国际市场上，特别是百济、信达都签了大的合作协议，恒瑞也想做，大家都要多一些耐心。”
如果从产品和进程来看，中国药企距离仍相差很远。最快的渠道莫过于并购，武田在并购扩张阶段建立了专门的投资中心，国内几个上榜药企在借助资本力量上似乎有所欠缺。他们几乎很少借助股权并购等高风险的资本力量，扩大规模的方式仍然是自建。
罗氏：辉煌会延续吗？
罗氏的逆袭要从2013年说起，这一年罗氏再度进阶。
榜单数据显示，罗氏摆脱了连续多年第五的位次，上升至第3位，之后四年保持着第3名的成绩。
有此突破的原因还在于产品。2013年，制药行业20款最畅销肿瘤药物销售总额为530亿美元。罗氏凭借美罗华（利妥昔单抗）、贝伐珠单抗和赫赛汀三款药物（销售额约210亿美元）包揽TOP20肿瘤药物销售榜前三，贡献了约40%的销售额。加上特罗凯和希罗达的销售，罗氏在2013年TOP20肿瘤药物销售榜中贡献了240亿美元的销售额，接近销售总额的一半。
罗氏的第二次突破在2019年，随之而来的是节节攀升。
2019年，罗氏摆脱了第三的位置，上升至第2位，离全球霸主咫尺之遥。厚积而薄发，2020年罗氏一跃成为第一名，并在2021年保持了第一。
剖析其原因仍在于产品，尽管全球药企前10名的综合销售能力逐年上涨，但重磅药品的上市带给罗氏更高的增速，以超越对手最终夺得第一。
总结来看，罗氏完成逆袭不是没有原因的。从产品来看，肿瘤药领域掀起的每一次浪潮，罗氏都踩在了节拍上。
在靶向药时代，罗氏三款核心产品让其称霸肿瘤药市场，也让其处方药销售额稳中有进。而在肿瘤免疫时代，罗氏也努力抓住了PD-(L)1的热潮，紧随默沙东、BMS等公司，推出了全球首款PD-L1单抗阿替利珠单抗。此外，罗氏在抗体衍生创新药布局上，其是全球最早有ADC产品上市的公司，旗下Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）作为唯一一款ADC药物在今年首次进入全球药品百强榜，销售额为17.45亿美元。
这些布局让罗氏在2019年迎来爆发。
2019年，罗氏公司的处方药销售额增长8.3%，这一结果也使得罗氏拿下了2020年全球药企50强榜单冠军宝座。
旗下“重磅炸弹”肠癌靶向药安维汀2019年销售额达71.18亿美元，占据罗氏制药业务总收入的15%。美罗华和赫赛汀紧随其后，分别贡献了65.18亿美元和60.78亿美元的销售额，三个当家品种的销售额占其总销售额的40%。PD-L1单抗在2019年实现143%的销售额增长，达20.8亿美元。ADC药物Kadcyla在2019年放量增长了45%，达15.5亿美元。整个肿瘤业务占比超过罗氏制药业务总收入的60%。
此外，中国市场的拓展也为罗氏的销售收入贡献了重要力量。2019年罗氏中国区销售额达到217.9亿元，增长了36%。其中美罗华增长16%；HER2阳性乳腺癌用药(Herceptin, Perjeta and Kadcyla)增长了59%；贝伐珠单抗增长了47%。2020年2月，国家药监局批准了阿替利珠单抗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌（SCLC）。阿替利珠单抗也成为继阿斯利康的Imfinzi（度伐利尤单抗）之后，中国批准的第二款PD-L1肿瘤免疫疗法。至此，阿替利珠单抗又多一个销售市场。
而如今火热的双抗、细胞与基因疗法，罗氏同样是不惜重金布局且已有收获。
早在2014年，罗氏就以4.89亿美元的价格收购了双特异性抗体开发商奥地利生物技术公司Dutalys，从而获得了双抗平台DutaMab。2020年12月，罗氏子公司基因泰克针对Faricimab的两项全球多中心III期临床试验均达到主要终点。Faricimab 是一款靶向Ang-2和VEGF-A的双抗，用以治疗多种视网膜疾病。
2019年，罗氏先是以48亿美元的价格完成了对基因疗法明星公司Spark Therapeutics的收购，获得了首个“靶向突变”的基因疗法LUXTURNA。2017年底，LUXTURNA获批上市，用于治疗一种遗传性视网膜病变（IRD），这也是美国上市的第一个直接纠正缺陷基因的疗法。2018年Luxturna基因疗法定价为每年约85万美元，成为又一天价药物。
随后，罗氏又以28.5亿美元获得了基因疗法公司Sarepta Therapeutics治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法SRP-9001在美国以外地区的独家推广权益，此桩交易也创下了当时单项基因疗法资产授权许可最高额纪录。
随着未来双抗和更多基因疗法的获批，罗氏的处方药销售额或将再次增长。
辉瑞：跌落后还会回来吗？
回看10年榜单，“宇宙药厂”辉瑞名次的变化最是令人惋惜。
过去10年，辉瑞曾六次登顶冠军。2020年榜单发布之前，辉瑞已经连续4年排名第一。2020年，辉瑞跌至第3名；2021年，辉瑞更是直接跌出前5位，名次下降至第8名。
2020年辉瑞处方药销售额为356.08亿美元，与第一名罗氏相差118.84亿美元，几乎是一个安斯泰来2020年处方药的销售额（115.15亿美元）。而辉瑞2020年排名第三时，2019年辉瑞处方药销售额为436.62亿美元。再往前，2019年榜单辉瑞还是第一名时，其处方药销售额是453.02亿美元。
由此可见，辉瑞跌落冠军宝座并不仅仅是对手逐渐变强，更多的是自己销售额断崖式地下跌。而导致辉瑞处方药销售额急剧下跌的主要原因是其对过期专利药及消费者保健业务的剥离。
这既是结果，也是原因。
2017年，医药市场调研机构EvaluatePharma发布的一份报告中预测，到2022年辉瑞失去处方药销售榜冠军宝座。虽然当时有很多分析师认为完全没必要为这份预测担忧，但事实却是辉瑞在2020年就已经跌落冠军宝座，比预测的时间提前了2年。
该报告指出，药品价格的持续挤压和专利到期都将为一些制药企业带来风险。报告中写道：“阻碍一些药企销售额继续上升的主要因素是，随着产品专利的到期，1940亿美元的销售额将面临风险。该行业一些最大的生物制剂的销售下降的速度和程度尚未确定，其中许多正面临来自生物仿制药的侵蚀。这可能会导致该行业出现第二个专利悬崖。”
专利到期几乎是所有大药企都难以摆脱的命运，辉瑞也是如此。2007年，辉瑞第二大畅销药络活喜专利到期；2011年，辉瑞第一大畅销药立普妥专利到期；2012年，万艾可专利到期。接连数款重磅产品专利到期，对于辉瑞处方药销售带来冲击。起初，对于过期专利药辉瑞还在想办法维护。2018年，辉瑞宣布将其业务分拆为生物制药、辉瑞普强和健康药物三部分，辉瑞普强是专注于专利到期品牌药和仿制药的全球业务集团，其中包括20个专利到期的固体口服制剂品牌，包括乐瑞卡、立普妥、络活喜、万艾可和西乐葆，以及一些仿制药。
但在辉瑞普强成立不到一年的时间里，辉瑞便将辉瑞普强与迈蓝进行了合并，成立了新公司Viatris。很显然，不论辉瑞再如何维护过期专利药都很难扭转被仿制药冲击的命运，所以辉瑞就将过期专利药剥离了出去。
过期专利药剥离后，辉瑞的另一个问题又立即显现了出来：创新药不足。
作为“宇宙第一大药厂”，辉瑞的管线数量自然不在少数。而在已有的100条管线中，可以说是覆盖了目前市面上所有热门赛道。从PD-L1到ADC，再到新冠疫苗、细胞与基因疗法，辉瑞均有布局。但为何辉瑞还是没有跑赢罗氏和诺华？
如果说罗氏管线的布局是踩对了“节拍”，那么辉瑞则是常常“慢半拍”。
PD-(L)1火热时期，罗氏在2016年上市了全球首款PD-L1产品阿替利珠单抗，迅速抢占膀胱癌市场。2017年，辉瑞才将其PD-L1单抗Bavencio推向市场，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）。2019年，罗氏PD-L1单抗Tecentriq销售额近20亿美元，辉瑞PD-L1单抗Bavencio销售额约1.11亿美元，其间相差近20倍差距。
而这其间的原因，除了获批较晚、适应证较少外，与Bavencio临床试验屡次失败，突破较少不无相关。据统计，2018年Bavencio在卵巢癌、胃癌、肺癌三大癌种方面三项III期临床接连失败，2019年在胃癌方面再次失利。
2021年5月，辉瑞宣布暂停其BCMA/CD3双抗elranatamab的II期临床试验MagnetisMM-3的患者招募，原因是在试验中发生了3例外周神经损伤。
不过好在辉瑞抓住了疫情带来的机会，在新冠疫苗的研发中领先于其他公司。据其财务结果显示，新冠疫苗将为其2021年带来约260亿美元的收入，这或许会帮其重夺冠军宝座。
只是，留给辉瑞在创新药领域研发的时间不多了。随着新冠疫情逐步受到控制，其疫苗的收入也将减少。而其三款重要产品肺炎球菌疫苗Prevnar 13、心血管药物Eliquis 和前列腺癌药物Xtandi 的专利将在2026年和2027年到期。有分析师预计，这将使辉瑞的销售额损失多达 200 亿美元。这意味着留给辉瑞从创新到成功推出下一个“重磅炸弹”的时间只剩下5年了。
诺华：能否打破“千年老二”的魔咒？
除了罗氏的崛起、辉瑞的跌落，10年榜单还呈现出了一个有意思的现象，那就是诺华的“千年老二”。10年当中，诺华8次位列第2位，2次夺冠。
遭遇“专利悬崖”的并不止辉瑞，诺华也面临着相同困境。2015年，诺华明星产品格列卫专利到期，次年2月，其仿制药于美国上市。此后，格列卫销量直线下降，2016年销售收入为33.23亿美元，较2015年减少13.35亿美元，降幅接近30%。2020年，重磅药物依维莫司专利到期，国外Par Pharmaceutical公司、梯瓦制药和国内江苏豪森、海正药业等公司纷纷仿制。
面对相同的困境，诺华也没有很好的解决方案，同样需要寄希望于创新药和创新疗法。但与辉瑞不同的是，诺华在创新疗法方面收获颇丰，顺利渡过瓶颈期。
2017年，诺华推出全球首款CAR-T细胞药物Kymriah，开启CAR-T细胞疗法元年。随后的三年里，Kymriah营收逐捕增长，开始成为诺华业绩增长新引擎。除了手握全球首款CAR-T药物Kymriah外，诺华还拥有全球最贵药物——针对脊髓性肌萎缩的基因疗法Zolgensma。212万美元的定价让其销售额的增长又多了一层保障。
年报显示，诺华制药业务2020年销售收入增长4%，达243.02亿美元。其中，肿瘤业务增长2%，销售收入为147.11亿美元；仿制药业务缩减1%，销售收入为96.46亿美元。银屑病药物Cosentyx（可善挺）和心衰新药Entresto依旧是诺华业绩增长的主力军。2020年，可善挺和Entresto共贡献了65亿美元，同比增长25%。
而新疗法Kymriah2020年销售收入实现68％增长，达到4.74亿美元。基因疗法Zolgensma和治疗乳腺癌的Piqray在2020年迎来了爆发，同比增长分别为151%和176%。其中，Zolgensma已经在37个国家获批，2020年实现了9.2亿美元的销售收入。Piqray的销售收入为3.2亿美元。
目前，诺华也已将Kymriah、Zolgensma、Leqvio、Beovu、Tabrecta等一系列突破性的重磅新产品视作业绩增长的主要推动力。在诺华的规划和布局中，这些创新疗法正逐步成长为销售主力军。
而诺华能否打破“千年老二”的魔咒，成为全球第一？一些报告给出了肯定的答案。雅虎和Fiercepharma 联合推出的预测报告指出, 诺华有望在2024年成为全球药企销售老大。而Evaluate Pharma的预测报告认为，诺华可能会在2022年超越罗氏、辉瑞等公司成为全球第一。
或许等到明年的全球制药50强报告出来后，答案就揭晓了。
本文作者： Crystal Jessie，来源： E药经理人，原文标题：《深度解析全球制药Top50十年格局：恒瑞挺进前20还差4.5个PD-1？罗氏因何逆袭，辉瑞为何频频下滑，诺华难解“魔咒”？》