新冠大流行给全球疫苗市场烧了一把多大的火？
几组数据也许可以管窥一二。
疫情之前，全球疫苗市场的两位“王者”是辉瑞的13价肺炎疫苗与默沙东的HPV疫苗。前者独步天下，长期占据疫苗畅销榜榜首，去年的销售额也才刚刚达到58亿美元。后者则经历了15年的艰辛爬坡，熬到了现在的38亿美元年销售额。
尽管如此努力，两款疫苗仍被一场疫情猝不及防地拉下神坛。
根据辉瑞最新披露的半年报，仅2021年上半年，公司和BioNTech合作开发的新冠疫苗BNT162b2销售额就高达113亿美元，预计全年的销售收入更将达到335亿美元。
这一收入如果实现，辉瑞将有望战胜罗氏，重新夺回全球制药公司第一的宝座。
同样绝地翻身的，还有德国的BioNTech和美国的Moderna，两巨头如今的市值合计已经超过2680亿美元。
BioNTech和Moderna都拥有核心研发技术，可因为缺乏“风口”，一度都处于亏损状态。今年，在新冠疫苗收入的加持下，光是一季度，两公司已分别实现了16亿欧元和12亿美元的净利润。Moderna更预测，2021年其疫苗销售将达到192亿美元。
虽然三家公司的疫苗销售可谓天量，但却并未花费它们太多的销售费用。这几乎可全部归功于它们的新冠疫苗所呈现出的令人震惊的保护率——两款疫苗的III期临床保护率都达到了95%左右。
也正是这样一个可以载入疫苗研发史册的临床效果，成为了活广告，让“mRNA”这个从前为绝大数人所不知的生物技术词汇，蓦然走进大众视野，受到全球市场关注。
即使面对不断变异的病毒，mRNA的技术路线也在呈现出优势——可以迅速跟上病毒突变的速度，哪里有突变，就跟到哪进行新一轮的抗原设计。mRNA疫苗的出现，昭示着全球疫苗正式跨入了第三个时代——核酸疫苗的时代。
马斯克说：mRNA代表了医学的未来。你可以使用mRNA治疗一切……甚至可以变成蝴蝶。
也许变成蝴蝶尚是一个美好梦想，但可以确定的是，mRNA所能颠覆的领域远不止一个新冠疫苗这样简单。新冠之后，属于mRNA的时代才刚刚开始。
01 中国的零突破
2020年1月，新冠开始在国内肆虐。外国纷纷对中国断航之际，在波士顿过年的科学家英博，却在想方设法回到中国来。
那时，国内并没有多少人知道英博的名字，连同他手握的mRNA递送技术，也因为太过前沿而甚少为人所知。
英博曾在Moderna等公司担任高级科学家及项目负责人，负责公司整个肿瘤免疫方面制剂团队的搭建，并率领团队研发基于mRNA的免疫疗法药物。2019年1月，英博从波士顿回国，在苏州创立了艾博生物，专注于核酸药物的研发。
艾博生物2020年初人员规模尚小。按照英博原本的设想，公司应该先完成产业布局，底层技术专利布局和核心团队搭建等基础工作，再考虑做具体的产品。
然而疫情的考验来得太快，一切已由不得人慢慢筹谋。2020年春节，在改签了三个航班后，英博终于辗转从日本回到了中国，并在落地苏州的第一时间，就投入到了新冠mRNA疫苗的研发。
“我至今很感谢我团队里的那些伙伴，为数不多的几个人，在一个不到200平米的实验房里不舍昼夜地工作。好像没有人考虑过别的，就是希望自己做的事情，是对人们有利的，是能挽救更多人生命的。”英博说。
2020年2月8日，艾博生物做出了第一批样品，需要紧急送往合作方军科院的实验室进行小鼠试验。但因为正值疫情最严重时期，苏州和北京之间的往返高铁一天各只有一班，且只有25分钟的时间窗口换乘，错过了就回不来了。
“最后是艾博的员工坐高铁送到北京后，由军科院的同事进站把产品接走，然后艾博的员工再坐下一班高铁赶回苏州。那样一个时期，人人自危，甚至没有人敢坐高铁，但为了尽快做上试验，同事们做出了很大牺牲，我现在仍非常感激。”英博表示。
凭几个人就敢去做当时全世界都没有先例的mRNA新冠疫苗，艾博生物的底气从何而来？
“我们知道我们有技术，在专利上有突破，我们懂mRNA该怎么做，递送该怎么做。但我们也知道，靠我们自己是不够的，疫苗是一个特殊领域，我们在疫苗上的开发经验还不足，需要好的合作方和我们一起完成这个使命。所以后来我们有了与军科院和沃森生物的合作，实现了从早期技术开发，药效评测，临床评估，大规模生产到后期商业化的能力互补。”英博称。
2020年6月18日，艾博生物的mRNA疫苗（ARCoV）迎来了专家审评环节的答辩。英博还记得那天的答辩是10点钟开始，结束后由多位专家连夜一起参与审批。“之后我被告知我们过了，并且是当时唯一一个全票通过的疫苗产品。那一瞬间，我感到所有的努力都是值得的。”
也正是在参与这次临床评审的一系列过程中，国家相关部门的高效工作给英博留下深刻的印象。
“我从来没有见过这种情况——对于一个疫苗产品的材料，可以随到随审随批，让我们能及时与监管部门交流，得到他们的反馈和指导。”
事实上，对于新冠病毒疫苗的技术审评，药监机构的确倾注不少努力。在今年的DIA大会上，也曾有监管部门领导对此做出过介绍：“我们在新冠病毒疫苗技术审评上，投入了巨大的人力物力。疫苗审评相关部门将一半以上的审评资源投入到新冠疫苗品种的审评当中，疫苗研发推进非常快，申请人提出的关键技术问题均在24小时内予以回复，才有了中国今天的疫苗研发与上市成果。”
如果说我国以前还从未批准过mRNA疫苗进入临床，那伴随着艾博生物ARCoV的获批，中国mRNA疫苗也实现了“零”的突破。
军科院教授秦成峰曾在接受媒体采访时总结过ARCoV的三个优势：一是疫苗抗原靶标选择更为精确，诱导产生的中和抗体特异性高，疫苗安全性更好；二是核心原料和设备全部实现了国产化，可实现产能迅速放大；三是采用单人份预充针剂型，可在室温保存一周或4℃长期保存，冷链成本低，容易实现人群大规模接种。
这三个优势，无论哪一个，都可令艾博生物的疫苗在国际舞台上与竞品进行正面PK。
如今，艾博生物已快速成长为拥有百余名研发和技术人员团队的生物技术公司，其ARCoV已在国内启动III期临床，并且在部分疫情仍较为严重的国家着手开展海外多中心临床Ⅲ期试验。艾博生物也成为获得国内新冠mRNA疫苗临床批件的三个厂商中，进度最快的一家。
今年4月，艾博生物正式完成6亿元B轮融资。此次融资由人保资本、国投创业和云锋基金共同领投，高瓴创投等老股东也参与了融资。而这距离其A轮融资仅过去不到半年时间，去年11月初，艾博生物宣布获得了1.5亿元融资。
02 先引进，再赶超
去年年初，在英博为如何飞回祖国而犯难之时，同在波士顿的复星医药执行总裁、全球研发中心总裁兼首席医学官回爱民也在为骤然而起的疫情心焦。
回爱民回忆，疫情刚爆发时，复星就第一时间召开了全球合伙人会议，讨论复星和复星医药如何为抗疫做贡献。会后，复星医药全球研发中心也详细梳理了疫苗现有的几大技术路线，最终锁定了mRNA疫苗。
回爱民称，选择mRNA，有其偶然性，但也是一种必然。因为从2017年开始，复星医药就已一直在关注这一技术。
“人类生命最小的生命单位是蛋白质,如果蛋白质出毛病了，就可能发生各种疾病。mRNA技术，就是不管在蛋白质生成的过程中哪个环节出了毛病，DNA，RNA还是蛋白质水平有了问题，都可以给你一个指令人体产生正常蛋白、好蛋白的mRNA。”回爱民说。
正是有感于这一技术的神奇，2017年11月入职复星医药后，他回到波士顿造访的第一家企业就是Moderna。
而在他看来，用mRNA技术做疫苗，有几大优势：一是研发周期短；二是双重免疫机制，预防效果好；三是安全，不带有病毒成分；四是技术壁垒打破后，生产量可以很高。
技术路线选定了，下一步便是找寻合作对象的问题，而当时，Moderna、CureVac和BioNTech都是mRNA领域的头部公司，也都在研制疫苗。
“三家公司都很好。但调研下来，还是感到BioNTech的综合技术实力更胜一筹，而且它拥有一个多元化的mRNA技术平台。最重要的是，当时BioNTech的疫苗已经有了一个将近300人的临床试验数据，安全性得到了一定程度的证实。”回爱民在谈到复星医药与BioNTech的合作时如是说。
2020年1月29日双方首次接触，在敲定了保密协议后，复星医药的波士顿和中国团队就24小时连轴转，两天之内便给出了一个该疫苗在中国研发的策略书。
6周后的3月13日，双方签订正式协议。复星医药拿下了BioNTech新冠疫苗（复必泰）在大中华区的研发和商业化独家权益。而这一协议签订刚过去4天，辉瑞公司就与BioNTech达成协议，获得该疫苗在大中华区之外的销售权。
再晚一步，复星就可能与这一合作失之交臂，这6周的抢滩无异于虎口夺食，而回爱民显然在这场合作中扮演了关键的角色。
“选这个疫苗的时候，也意味着选择了风险，没人知道是否一定能成功。但如果它能为抗击疫情做出贡献，复星愿意去承担这个风险。”回爱民说。
此后，复星医药开始专注于复必泰在国内的研发及商业化落地工作，包括国内的动物攻毒实验、I期/II期临床试验，与BioNTech明确大中华区mRNA新冠疫苗的销售供货、提成分享等事项，还计划与其在上海投资设立合资公司。
进入7月，有关“复必泰”的好消息开始频传，市场认为中国将迎来首款mRNA疫苗，复星医药的股价也从7月上旬的60元出头被狂拉至月底的近82元，涨幅超过33%。
在复星医药成功通过授权引进切入mRNA疫苗领域后，国内药企对mRNA的热情也被点燃，纷纷希望通过“联姻”的方式进入这一赛道。
可因为mRNA的技术太新，药企们可选标的不多，导致一度出现了“一女四嫁”的情况——即国内mRNA新锐嘉晨西海在7月连续宣布和天境生物、康泰生物、君实生物合作开发mRNA药物，而在去年六月，它已与欧林生物合作，共同研发mRNA新冠病毒疫苗。
“一女四嫁”显示出mRNA赛道如今的火热，事实上，早在嘉晨西海之前，康希诺与加拿大PNI、西藏药业与斯微生物、智飞生物与深信生物、艾美疫苗与丽凡达等就都在以不同的合作方式布局mRNA领域。
而这也引发市场对于mRNA赛道“扎堆”的担忧。
对此，回爱民的看法是，“短期还扎不起来”，mRNA的技术比较高，壁垒短时间内还较难打破，尤其会涉及到一些专利方面的事，技术过关尚有一定的难度。
从长期来看，他认为中国企业在mRNA技术领域的发展空间也很大。
“mRNA的应用范围很广，国内有多少个小分子公司，有多少个抗体公司？mRNA技术公司为什么不可以有多个？现在大家是在突破技术，一旦突破，会有很多公司进来做。那时候的竞争内容将和现在不再一样，大家拼的可能是对不同疾病的了解和理解，对疾病的生物基础的了解。”回爱民说道。
他还有一个观点是，在mRNA这条赛道上，国外虽然走在前列，但是走得并不远，中国是有赶超的空间的。
“复星医药有个口号叫‘跳跃式赶超’，瞄准最前沿技术，通过引进，合作等方式来掌握这项技术，最后参到与国际领先者的竞争。现在中国有开放的环境，企业可以选择自主研发，也可以选择把好的技术引进来吸收学习，然后自力更生。中国企业愿意在新领域奋起直追，我觉得是好现象，相信中国的mRNA研发也终将能在世界上占据一席之地。”
03 国产化替代之路
一个不得不直面的问题是，尽管复星医药、艾博生物、斯微生物等公司的mRNA疫苗已在急速推进，但在目前的市场上，现有新冠疫苗的产能已出现明显的饱和。
有数据显示，从国内来看，2021年，国药集团产能将达到30亿剂，科兴中维超20亿剂，康希诺有望达到7亿剂，智飞生物将生产5亿剂，康泰的灭活年产能最大可提升至6亿剂，医科院产量将达5亿至10亿剂……而从全球来看，根据最乐观的预估，今年全球疫苗的产能可达到150亿剂。
当新冠疫苗的产能可以绕地球三圈，后来者又该如何在过剩中实现突围？
针对此问题，斯微生物首席运营官张继国曾在BIO50人论坛上分享过他的思考——尽管现在疫苗不少，但再过两三年，各类疫苗的免疫性和安全性会积累更多数据，安全性好、有效性好、可及性好的疫苗一定能够胜出。
此外，疫苗都在海外做III期，这是一个挑战，也是一个机会。III期临床的国家一般都牵涉到建厂，希望企业不仅仅是在那做临床，还可以让他们负责部分供应，做些分包装。
“企业可以优先供应 '一带一路'国家，假以时日，欧美国家也能进入。南亚、中东、南美洲和非洲一些国家还拿不到欧美的mRNA疫苗，这对于中国mRNA疫苗而言也是特别好的机会。”张继国称。
虽然新冠疫苗是mRNA技术目前最受关注的应用领域，但用mRNA技术做新冠疫苗则是出于偶然。事实上，因为mRNA可以指导细胞产生任何蛋白，它在抗体生产、肿瘤治疗乃至基因编辑等方向也有很大的应用空间，在疫情之前，是该技术最受关注的发展方向。
英博团队曾做过一个试验，将mRNA的抗体和蛋白抗体分别在小鼠体内通过尾静脉注射。一样的蛋白序列，原始蛋白抗体和mRNA抗体在细胞的层次上是完全可比的。
“我们发现，在小鼠体内，mRNA的抗体随着血液循环有一个非常长的维持时间。而蛋白的抗体打进去，从最高峰值衰减下来非常快。这说明，mRNA的抗体打到体内后，对蛋白药物半衰期的延长起到很大的作用。那么未来做传染病的治疗，mRNA抗体在成本上可能会比传统抗体更有优势。”英博说。
而这正是他希望打造一个mRNA技术平台的原因之一。
“这个平台是开放的，不止做疫苗，做肿瘤免疫，做肿瘤疫苗，还可以做蛋白替换疗法，做单抗、双抗，做基因编辑。平台衍生的潜力是无穷的，我想这也是市场和投资人对mRNA这个领域给予如此高关注度的原因之一。”
中国向mRNA疫苗进击的过程，亦是从“制药大国”向“制药强国”迈进的过程，而在此过程中，受制于发达国家和工业巨头的垄断，药物研发生产中时常会遭遇关键装置装备和关键原材料的“卡脖子”问题。
如何解决这一难题，对中国在生物制药领域的赶超也起着非常重要的作用。
一位国内疫苗企业的战略运营官对E药经理人透露，目前国内对于一些关键设备，大规模成型系统和关键填料的供应都还受制于国外，为保障我们产业链的安全，还是必须要有国内自己的供应链。
“未来我们其实非常愿意跟国内做设备或者材料供应的企业共同合作，一是保障我们国内供应的安全，二是降低疫苗成本。实际上现在的国产设备在很多方面与国外差异不大，唯一让我觉得有待提高的是质量体系和验证文件，把这一块做好的话，我认为我们的高端装备设备不仅可以实现国产替代，更是可以走向全球的。”
截至目前，已经有不少生物制药公司致力于在质粒合成、mRNA合成、脂质体包裹、疫苗成品等每一个环节探索关键物料的国产替代和关键设备的国产替代。
以斯微生物为例。目前，在mRNA疫苗的制造过程中，一个关键的步骤就是把LNP和mRNA进行微流控的混合，生产最后的疫苗产品。而在这方面，即使是辉瑞，它所用的微流控设备——碰撞喷射混合器——也要受到国外专利的制约。为了进行大规模的mRNA的产业化，斯微生物就与国产设备商自主研发了一个高通量的微流控设备，来解决这一问题。
“在科技部的支持下，艾博生物去年已经实现了mRNA疫苗生产的所有原料的国产化，不用再担心被别人卡脖子。接下来，我们会把国产化的路线拓展到整个领域的上下游，希望不止是我们自己可以实现国产化，也可以带动整个行业的发展。”英博说。
04 mRNA的前世
尽管如今mRNA赛道已经炙手可热，但在2020年时，绝大多数人还都不相信这一技术路线的疫苗可以创造奇迹。如果我们再往前一点，重头梳理mRNA的发展史，会发现，与它足以“化蝶”想象力全然相反，这一技术在现实中的发展，每一步都走得异常艰辛，几乎每十年一个台阶，才走到了今天。
1961年，有科学家提出了mRNA假说：细胞内应该有一类充当信使的RNA分子，它们由许多不同的mRNA分子组成，每一种mRNA在核苷酸序列与DNA上的基因序列互补，然后被运输到细胞质为蛋白质合成提供模板。在一种蛋白质合成结束以后，它的mRNA将离开核糖体，为其他的mRNAs“让路”。
1964年，这一假说被证明成立，但经历十年后，一位伟大的科学家才开启了对它的实践。
多年以后，当辉瑞与BioNTech合作的mRNA疫苗在美国获批紧急使用的时候，人们将会回想起1985年，Katalin Karikó一家带着全部身家1000美元离开匈牙利前往美国的往事。
1973年，Katalin Karikó考入匈牙利名校塞格德大学，在这所大学里，她第一次在一场学术报告中听说了mRNA，它携带着DNA中的遗传信息，直接指导蛋白质的合成，承担着“传讯者”的角色。
1978年，Katalin Karikó选择继续攻读博士学位，重点研究mRNA的应用。也是同一年，人类第一次尝试脂质体将兔珠蛋白mRNA递送至小鼠淋巴细胞并产生功能性蛋白质。
但在20世纪70年代，基因工程诞生，科学界认为DNA很有可能是改善遗传病“一劳永逸”的办法，而Katalin Karikó相信mRNA更有前途。毕业后，Katalin Karikó进入了匈牙利科学院塞格德生物中心生物物理研究所。
80年代的欧洲，经历过二战再不复工业革命时代的辉煌，年轻人都向往繁荣与自由的美国，Katalin Karikó的很多同事同样如此。此时，她正好获得了天普大学（Temple University）提供的工作机会，但Katalin Karikó并不想离开家乡，可就在不久前，Katalin Karikó被炒鱿鱼了。
“当时我们的女儿只有2岁，一切都很好，我也很幸福，但是，我们必须要走了。”
在天普大学工作的Katalin Karikó就像mRNA技术一样历经波折，她的导师并不看好mRNA的研究，甚至两人因此发生了争执。四年后，Katalin Karikó离开了天普大学来到宾夕法尼亚大学，依旧致力于mRNA研究。
来到宾夕法尼亚大学，Katalin Karikó也第一次看到了mRNA研发的曙光，1990年，威斯康星大学一个研究小组首次将mRNA注射到小鼠体内，这一试验证实了体外合成的 mRNA 经肌肉注射至小鼠体内后有活性蛋白产生；两年后，美国斯克里普斯研究所的研究人员将从正常大鼠下丘脑纯化加压素信使RNA或人工合成的加压素信使RNA，注射到因基因突变缺乏加压素的大鼠的下丘脑内，证明体外的信使RNA注射到活体动物体内后可指导合成蛋白质，这些新的蛋白质也能发挥正常生理功能。
尽管如此，mRNA依旧没有得到产业界的认同，用mRNA做疫苗仍存在致命缺陷：不稳定性，细胞渗透性差，严重的免疫反应。就像宗教时代的日心说，mRNA能成疫苗被主流排斥在外，甚至许多已经“小有成就”的mRNA研发人员也望之却步。
Katalin Karikó并未放弃，她想找到更优的递送方式可以欺骗人体免疫机制，从而避免免疫反应。“我一直在想办法改进技术，寻找更好的RNA，更好的递送方式。”
时间不等人，没有研发成果也意味着支持基金的缺位，1990年，Katalin Karikó向老板提交了第一个mRNA治疗申请，希望获得资金来进行开发，却被拒绝了。甚至是许多投资机构也对Katalin Karikó说了“不”。1995年，由于无法申请到项目基金，已经在宾夕法尼亚大学工作六年的Katalin Karikó被降职，这意味着他在短期内无缘全职教授。
“我试图申请获得政府资金、投资者的私人资金等等，但每个人都拒绝了。”更甚，Katalin Karikó被“轰”出了学校实验室，只被分配到一个小房间办公与做实验。
祸不单行，Katalin Karikó还被诊断出癌症，需要进行两次手术，而他的丈夫由于签证问题被滞留匈牙利，Katalin Karikó不得不一边接受治疗，一边照顾孩子。
柳暗花明又一村，境遇迎来转机。
美国昂贵的期刊价格也是Katalin Karikó研究的制肘，为了阅读最新的研究成果，她只能去复印，而就在复印的时候， Katalin Karikó遇到了宾夕法尼亚大学免疫学教授Drew Weissman。
就像雪中送炭，Drew Weissman不仅资助了Katalin Karikó的研究，还成立了独立项目。好事多磨，1998年，Katalin Karikó此前申请的基金获得了批复，第二年又再次获得了100万美元的资助。
无外事干扰下，Katalin Karikó终于可以专心于她一直以来面对的技术瓶颈：当RNA进入到人体会激活机体的免疫机制，引发免疫攻击，从而导致RNA还未发挥作用就被翻译成蛋白质降解。
2005年，在Katalin Karikó和Drew Weissman的努力下，RNA技术实现了历史性突破，他们将某个mRNA中引发不良免疫反应的核苷酸逐一找到，然后用人工合成的核苷酸替换，不良免疫反应明显减弱。他们为这一发现申请了专利，并发表在了《免疫》杂志上。自此，RNA疗法诞生。
05 三位科学家与两家伟大的药企
科学界的另一个伟大之处在于，他们将研究成果转换成“救命稻草”。
Katalin Karikó和Drew Weissman的研究成果也促成了另一位伟大科学家的诞生。
2007年，哈佛大学医学院助理教授Derrick Rossi运用Katalin Karikó和Drew Weissman的研究成果在干细胞上进行RNA的应用研究，尝试将体细胞重编程为胚胎样干细胞。
数月的研究后，Derrick Rossi惊喜的发现显微镜下的细胞培养皿中全是他们重编程后想要得到的胚胎样干细胞。
这篇发表于《免疫》杂志的论文作为Katalin Karikó和Drew Weissman研究的历史性突破，是BioNTech的起点之一，也是Moderna的起点。
2010年，Derrick Rossi的研究成果被美国《时代》杂志评选为当年的十大医学突破之一，也是在这一年，Derrick Rossi结识了Robert Langer。
Robert Langer是麻省理工的教授、三院院士，同时也是一位成功的企业家，他是当时世界上论文引用最多的作者之一，他也创办了超过30家初创企业，持有超过1000项专利，被称为“最会赚钱的科学家”。
“这种技术除了重编程干细胞外还可以用于其他的领域，如药物、疫苗等；它几乎可以治疗所有疾病，从而拯救成千上万的生命 。”Robert Langer几乎一手“催生” Derrick Rossi创办公司的愿望。
两人交谈后，Derrick Rossi回到家向妻子说，“我们可能会创办出一个有史以来最成功的公司！”几个月后，Derrick Rossi得到了前任生物科技风投公司Flagship的首席执行官Noubar Afeyan的支持，共同创办了Moderna。
将视角移回到Katalin Karikó和Drew Weissman，几乎在同一年，远在大洋彼岸的德国诞生了一家专注于mRNA的公司BioNTech，由一对德国夫妇创办，Katalin Karikó受邀离开学校，转投工业界，担任BioNTech的高级副总裁。
2010年后，Moderna获得了梅琳达·盖茨基金会的资助研发mRNA抗病毒疫苗；BioNTech专注于抗肿瘤疫苗。
历史长河浩浩荡荡，2020年的新冠疫情将隐在大分子与小分子锋芒背后的mRNA技术推向前台。
正如一位业内人士所言，“2020年初，没人知道mRNA疫苗，大家都觉得这是一个不太可能成功的技术路线。”但Katalin Karikó在质疑声中坚持了半个世纪，终于将它送至风口之下。
本文作者：包涵 任晓桐，文章来源：E药经理人，原文标题：《mRNA迎风口，两巨头市值超2600亿美元，辉瑞或靠它重回top1，中国军团强势崛起！》
