就在今天上午，国家医保局公布了新鲜出炉的医保目录调整结果。
先看总数：本次共计74种药品新增进入目录，11种药品被调出目录。今年的新医保药品目录内药品总数是2860种，将于明年1月1日正式执行。
医保目录调整向来是业界的重磅消息，而本次进入目录的药品，有两个格外吸引眼球：一个是因为高价而热搜不断的罕见病脊髓性肌萎缩（Spinal Muscular Atrophy，SMA）治疗药物诺西那生钠注射液（Spinraza），另一个是从问世就饱受争议国产原研阿兹海默病药物甘露特钠胶囊（GV-971）。
70万天价药，猛降到3万+
作为一款罕见病用药，诺西那生钠可能是其中最有「网红」特质的之一。
今年9月，以该药为主角的话题「患儿住院4天花55万」的话题冲上热搜；再往前一年，诺西那生钠因「救命药国内一针70万，澳大利亚只要200元」成为热点。
不难看出，药价一直是诺西那生钠吸睛的焦点。
该药最早在2016年12月经美国FDA批准上市，也是全球首个治疗SMA的药物。在美国，诺西那生钠的定价为12.5万美元/针（约合人民币86万），首年费用75万美元（约合人民币521万），之后每年花费37.5万美元。
2年前刚在国内上市时，这一价格是近人民币70万元/针，首年的费用约为400万元人民币，其后每年约200万元。
脊髓性肌萎缩是一种遗传性神经退行性疾病，由单基因运动神经元存活基因SMN1缺陷引起，SMN蛋白缺失程度会造成包括呼吸肌在内的肌肉无力甚至瘫痪，90%患SMA的婴儿都不能活过2岁。
SMN1基因是编码形成SMN蛋白的主要基因，但当SMN1基因不能正常发挥作用时，机体内的SMN蛋白便主要由SMN2基因合成。
诺西那生钠是一种靶向SMN2的反义寡核苷酸，通过与SMN2基因转录形成的mRNA相结合，改变RNA的剪接过程，从而增加正常SMN蛋白的表达量，有效改善SMA患者的症状和生存质量。
根据央视新闻披露的一段谈判现场视频来看，诺西那生钠注射液谈判经历了长达一个半小时，共2轮9次谈判，最终从70万一针降到3万元+（具体金额暂未公开披露）。
如此降幅，大概已经不能称作「跳水价」，而是「潜水价」。
「潜水价」从何而来？
此前网络上反对诺西那生钠进医保最主要的理由，主要来自对「药品昂贵易导致医保不平衡」的经济因素担忧。
怎么评估医保资金的承担力？要钱还是要命？患者的命到底值多少钱？
我们总喜欢说生命是无价的，但很可惜，真有治疗手段可能挽救生命的时候，受限于有限的资源及条件，不得不掂量一下，家庭、社会愿意为挽救一个生命支付多少钱（资源）。
尤其是当这些生命抽象为某一个遥远的患者群体，支付这一代价权利又被部分让渡给一个第三方超级支付机构：国家医保局。
此时需要引入一个概念：药物经济学，这就是试着去回答这个问题，这个产品性价比到底是多少，成本、收益如何匹配。
从收益来看，常用指标有质量调整生命年（Quality-adjustedLifeYear,QALY），等于剩余的生命年数乘以这段时间内的健康效用值，健康效用值通常为0～1之间的小数，其中0表示死亡，1表示完全健康。
一个新疗法相较旧的标准疗法增加的成本，除以增加的QALY，就是新疗法使病人获得一个有质量的生命年所需要支付的年成本，这就是药物经济学中常用的增量成本效果比（ICER）。
用大白话来说：QALY是有生活质量的生存年数，ICER就是每提升1年有质量生命（QALY）所需花费的成本。
根据WHO关于药物经济学评价的推荐意见：
- 如果ICER<人均GDP，增加的成本完全值得；
- 如果人均GDP<ICER<3倍人均GDP，增加的成本可以接受；
- 如果ICER>3倍人均GDP，增加的成本不值得。
国内目前还没有看到该产品相关的药物经济学研究，海外成果众多，我们可以用2019年4月ICER发布的一份报告来参考分析看看。
该报告指出，针对1型SMA，增加约5年寿命，质量调整年约3年。结合当年中国人均GDP约为7万元人民币，假设按照当年国内1倍人均GDP7万定价，药费总额应为21万元，年均定价为4万元人民币，这个估算价格也和本次医保谈判的价格接近。
当然了，药物经济学中充斥着各种假设，而每个人的生命价值可能均有不同、支付能力意愿、社会诊疗诊疗成本也不同，只能提供大致的参考判断，还需要国内相关研究配套支持。
顺便说一句，有些朋友提到药品研发成本。作为一种罕见病小众药物，FDA给的审批门槛本身就下降很多，绝非如阿尔兹海默、糖尿病那类超大型、长期临床试验花费。而在国内，诺西那生钠产品通过优惠政策实现了直接上市，并不需要再投入昂贵的临床试验成本。
寡糖分子治AD，GV-971饱受争议
聊完诺西那生钠，再来看看甘露特钠胶囊GV-971。
作为一款国产原研阿兹海默病药物，GV-971这个从海藻中提取的海洋寡糖类分子，从问世开始就争议不断。
与诺西那生钠因高价受到关注不同，GV-971的质疑始终围绕疗效与机制。
2019年11月，国家药品监督管理局官网发布消息，有条件批准治疗GV-971上市申请，「用于治疗轻度至中度阿尔兹海默病，改善患者认知功能」。该药联合研发单位共3家：中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所、上海绿谷制药公司。
既然是有条件批准，药监局也提出了配套要求：1、要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究；2、继续进行长期安全性有效性研究；3、完善寡糖的分析方法。
总体来说，都是需要继续提供更多研究数据。
随后，作为联合研发单位的上海绿谷制药公司此前的一段前尘往事也很快被翻出：2008年1月，央视「每周质量报告」发布一篇标题为《揭秘「绿谷」骗局》文章，指出绿谷灵芝宝登上了上海市食药监局医疗违法广告黑名单，该公司宣称绿谷灵芝宝具有直接抑制肿瘤、提高临床治愈率、提高肿瘤手术切除率、防止肿瘤转移、复发等四大抗癌功效，属于违法行为。
当然了，前尘往事与新药前景之间，并没有什么必然联系。
一波未平一波又起，2019年末，饶毅实名举报上海药物所耿美玉研究员学术造假：「中国科学院上海药物研究所的耿美⽟研究员作为通讯作者的⽂章，号称其发明的药物GV971能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔兹海默症。这篇文章，不造假是不可能的。」此后据《中国新闻周刊》报道，针对该举报信，饶毅本人回应称：
没有发出，有过草稿。
2020年7月，饶毅在期刊CellResearch发表简讯，对耿美玉团队于2019年发布关于GV-971的文章表示关切，主要关切有两点。
其一，在该论文发表前，耿美玉团队已发表12篇包括体外、体内研究以及综述文章在内的GV-971相关论文（2003～2013年），但耿美玉团队在2019年的文章并没有引用这些相关论文。
其二，根据整理，耿美玉此前论文都指出GV-971有助于缓解阿尔茨海默氏病，但具体的作用和靶标不同，饶毅表示：
我从来没有遇到过，一种药物有这么多的靶点可以治疗或缓解同一种疾病。
一周之后，耿美玉团队也在同个期刊发表简讯进行回应：饶毅教授所指出的12篇相关论文与2019年发表的论文之间的相关性并不强；一种药物有多个靶点通路来实现治疗效果十分常见，比如二甲双胍。
此外，耿美玉团队表示已经收集大量来自体内外实验的数据，这些数据都支持GV-971能影响β-淀粉蛋白聚集、相关神经损伤以及认知衰退的观点。
GV-971当前仍在全球III期中
今年3月，BMC终于发表GV-971第一个公开的III期结果：该研究纳入818名轻至中度AD患者，主要终点为ADAS-Cog12量表，随访时间为36周。研究结论指出，GV-971在36周试验的所有观察期内持续改善认知，显示出显着疗效，GV-971安全且耐受性良好。
值得注意的是，该试验数据在2019年苏州创新药大会时，绿谷制药已经在宣讲材料中进行部分披露，这份ppt中展示的ADAS-Cog疗效曲线趋势图与最终发表论文一致：治疗组与安慰剂组从第4周开始出现组间差异（p=0.01），之后两组发展趋势类似，最后12周（24～36周）治疗组评分明显改善。
但上述图片曲线变化在最初披露时就收到质疑：受试患者在第4周就出现显著疗效，前6个月治疗组、安慰组基本属于同向变化，差异似乎不大，但在24～36周期间安慰剂组患者病情似乎变差。
阿尔兹海默症属于慢性退行性疾病，这么显著的病情变化是否有一定疑问？这种情况下是否应该观察做更长时间随访，或补充一个III期临床数据呢？
从2019年的ppt到2021年的论文数据，这个疑问似乎暂时没有得到充分解答。
目前，根据绿谷官网披露信息，该公司已经注册一项名为「绿色记忆」全球III期临床试验（2020.10～2025），将招募2046名轻至中度AD患者进行为期1年的、随访；在试验中收集生物标志物，研究GV-971的作用机制，此外暂无更多临床数据披露。
最后看一眼价格。
根据绿谷制药官方公众号，该药由每盒895元降至296元；按每月4盒计算，患者用药费用将由原每月自费3580元，降至1184元，平均患者每日费用接近40元（考虑到不同地区医保覆盖报销水平、不同人员的医保水平不同，这里不单独计算个人承担部分）。
作为慢性病长期用药，一天40元的价格是高是低呢？
以同样是慢性病创新药的糖尿病治疗药物SGLT2抑制剂举个例子，医保谈判后，艾托格列净价格为3.46元/片，患者日均费用不到4元；本轮进入医保目录的恩格列净价格为1.21元/片，患者日均费用不到2元。
本文作者：丁香园，来源：丁香园，原文标题：《重磅！GV-971进医保，70 万罕见病天价药降到3万+》
