Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics今天共同宣布，英国药品和健康产品管理局（MHRA）已授予其CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）有条件上市许可，用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，以及无法获得人类白细胞抗原（HLA）匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。根据新闻稿，这是全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。
Exa-cel也正在接受欧洲药品管理局（EMA）、沙特食品药品监督管理局和美国FDA的审评。美国FDA已授予该疗法用以治疗SCD的优先审评资格，Exa-cel针对SCD和TDT两项适应症的PDUFA日期分别为2023年12月8日和2024年3月30日。
在Casgevy用以治疗SCD和TDT患者的两项全球临床试验中，试验达到了各自的主要终点，即患者至少连续12个月没有发生重度VOC或不需进行输血。此前公布的临床试验结果显示exa-cel具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。
▲接受exa-cel治疗的TDT患者的临床试验数据（图片来源：CRISPR Therapeutics公司官网）
在接受治疗的44名TDT患者中，42名在随访时间为1.2-37.2个月时，不再需要接受输血，剩余两名患者接受的输血水平分别降低75%和89%。
▲接受exa-cel治疗的SCD患者的临床试验数据（图片来源：CRISPR Therapeutics公司官网）
此外，所有31名接受治疗的严重SCD患者在随访时间为2.0-32.3个月时，均未出现血管闭塞性危象。
▲接受exa-cel治疗患者的安全性试验数据（图片来源：CRISPR Therapeutics公司官网）
在这些正在进行的研究中，迄今为止接受Casgevy治疗的97例SCD和TDT患者的安全性特征与白消安清髓性预处理和造血干细胞移植基本一致。
今年3月，在第三届人类基因组编辑国际峰会上，首位接受exa-cel疗法的镰状细胞贫血病患者维多利亚·格雷（Victoria Gray）女士分享了她的经历。在接受治疗近一年后，她血液中约46%的血红蛋白仍然是胎儿血红蛋白，并且在99.7%的红细胞中携带这种蛋白。此外，维多利亚的骨髓细胞活检显示，超过81%的细胞含有产生胎儿血红蛋白所需的遗传变化，这表示基因编辑过的细胞在她的体内持续存活和运作着。自从维多利亚接受移植以来，她不再需要接受输血治疗，疼痛情形也消失了。
▲Victoria Gray女士在人类基因组编辑国际峰会上演讲（Courtesy THE ROYAL SOCIETY；图片来源：参考资料[2]）
Exa-cel是一款自体细胞疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式，在出生时自然存在，随着婴儿的长大，血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。通过exa-cel治疗，可以提高HbF水平，有可能缓解输血依赖性β地中海贫血患者的输血需求，并减少镰刀型细胞贫血病患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象。此前，exa-cel曾获FDA授予治疗镰刀型细胞贫血病和输血依赖性β地中海贫血的再生医学先进疗法认定、快速通道资格、孤儿药资格和罕见儿科疾病认定。
▲Exa-cel的作用机制：A，BCL11A是下调胎儿血红蛋白表达的转录因子；B，exa-cel通过对BCL11A进行基因编辑，上调胎儿血红蛋白的表达（图片来源：参考资料[3]）
2015年，Vertex公司和CRISPR Therapeutics达成战略研究合作，专注于利用CRISPR/Cas9发现和开发针对人类疾病潜在遗传原因的潜在新治疗方法。根据修订后的合作协议，Vertex公司正领导exa-cel的全球开发、制造和商业化。
随着全球首款基因疗法的问世，基因编辑和碱基编辑领域的先驱刘如谦博士也在推特上发表看法，他表示这一批准对科学、医药和患者来说都是一个重大的里程碑。在2020年药明康德全球论坛上，刘如谦博士曾表示，基因编辑也许会带来下一代基因疗法的突破。他说：“每一种基因编辑工具和疗法都会找到发挥空间。这些疗法各有长处和短处，无论是基因编辑，基因扩增，还是细胞疗法。这些技术也各不相同，我们的 责任是尽最大的努力发挥每种技术的作用，治疗尽可能多的患者。”
▲刘如谦博士在2020药明康德全球论坛上分享关于基因编辑的洞见
此外，Verve Therapeutics公司首席执行官Sekar Kathiresan博士在推文中称这一获批疗法为患者带来全新治疗选择。他也不忘恭喜15年前最初发现BCL11A作为胎儿血红蛋白合成的转录调节因子的科学家们。他说：“你们杰出的工作解锁的生物学为这一疗法打下了科学基础。”
根据不完全统计，目前全球有多种CRISPR基因编辑疗法处于活跃研发状态。其中，至少11种疗法已经进入临床试验阶段，这些疗法的应用范围正在从治疗遗传性疾病扩展到对慢性疾病的治疗，展现出CRISPR技术在现代医学中的巨大潜力和广泛应用前景。
▲全球已进入临床开发阶段、仍处于活跃状态的基因编辑疗法盘点（点击可见大图）
注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计，不包含基因编辑改造的CAR-T疗法，如有遗漏，欢迎补充。
在2021药明康德全球论坛中Kathiresan博士曾表示，在过去的20年里，我们一直专注于研究和解读与疾病风险相关的基因组，未来20年人类将会为了健康而改写基因组。今日exa-cel的获批正是对此一注解的最佳印证！
本文来源： 药明康德，原文标题：《里程碑！全球首款CRISPR基因编辑疗法获批！》