没有人可以随随便便成功。
作为全球第二大疾病，自身免疫性疾病治疗药物的市场前景深受各方关注。
作为该领域最有潜力的靶点，白细胞介素-4受体（IL-4R）的商业化价值已经得到印证。2022年IL-4R抗体药物Dupilumab销售额高达86.81亿美元（合人民币619.63亿元）。
如此市场规模自然吸引了不少国内药企的入局。
但这个钱似乎没有那么好挣。
11月21日，康乃德（CNTB.O）宣布将用于治疗特应性皮炎的IL-4R抗体药物CBO-201的大中华区权益授权给先声药业（2096.HK），后者则预计需要付出10.25亿元以及药物上市后两位数比例的销售分成。
这一交易对价与市场期望显然有所背离，11月21日康乃德股价大跌近40%。
此番交易对价有限的核心原因或指向了CBO-201的临床数据表现并未显著优于同类药物，这导致其上市、商业化都存在一定的不确定性。
但这不影响追随者的加入。
据信风（ID:TradeWind01）不完全统计，目前A股共有智翔金泰（688443.SH）、三生国健（688336.SH）和恒瑞医药（600276.SH）3家药企的IL-4R靶点药物正在开展临床试验。
自免领域的千亿规模前景能否兑现，仍然是未知数。
一箭多雕的方向
作为一种免疫细胞因子，白细胞介素-4（IL-4）在特应性皮炎、哮喘、肿瘤和艾滋病毒感染等各种疾病的发病机制中都发挥着重要作用。
但IL-4只有与特异性受体结合才能发挥生物活性，这就像你有一把钥匙，但没有锁，那钥匙就失去了存在的意义。
“天选之子”就是特异性受体白细胞介素-4受体（IL-4R），其包括2种类型：I型受体由IL-4R亚基和c亚基组成，主要位于T细胞和NK细胞中，II型受体则由IL-4R亚基和IL-13R1亚基组成，常见于肺癌、肾癌等实体瘤中。
从组成部分就可以发现，IL-4R是共同的信号通路，因此绝大多数药企都将目光放在了IL-4R身上。
陆续有研究表明，IL-4与IL-4R结合可用于治疗特应性皮炎、哮喘等自身免疫性疾病。
自身免疫性疾病的市场前景广阔。公开数据显示，2022年全球相关的药物市场规模约为1317亿美元（合人民币9400.75亿元）。
IL-4R在自身免疫性疾病市场上的潜力已经得到印证。
2017年3月，FDA批准赛诺菲和再生元合作开发的Dupilumab上市，用于治疗中重度特应性皮炎、中重度哮喘及慢性鼻炎，其也就此成为了全球首款IL-4R抗体药物，上市当年就斩获了2.16亿欧元的销售额（合人民币16.83亿元）。
2022年，Dupilumab销售额高达86.81亿美元（合人民币619.63亿元），约为5年前的37倍。
目前，赛诺菲已将Dupilumab销售峰值目标定为130亿欧元（合人民币1012.66亿元）。
Dupilumab销售额的飙升正是IL-4R靶点巨大潜力的写照。
目前Dupilumab的适应症已经从最初的特应性皮炎、中重度哮喘及慢性鼻炎拓展至用于治疗12岁及以上体重至少40公斤人群的嗜酸性粒细胞性食管炎、疹痒性结节性瘙痒症等。
目前赛诺菲还在开展Dupilumab用于治疗慢性阻塞性肺疾病的临床试验，已进入3期试验。
3期临床数据显示，与安慰剂相比，Dupilumab在52周内可减少患者慢性阻塞性肺疾病症状30%的恶化。
“Dupilumab是第一个也是唯一一个能够显著降低COPD（慢性阻塞性肺疾病）中度或重度急性加重（呼吸道症状快速和急性恶化）的临床意义和高度显著降低（30%），同时还显著改善肺功能和生活质量的生物制剂和慢性阻塞性肺病 (COPD) 呼吸道症状。”赛诺菲指出。
慢性阻塞性肺疾病治疗药物同样前景广阔。
公开数据显示，2031年慢性阻塞性肺疾病适应治疗药物全球市场规模或可达到300亿美元（合人民币2142.48亿元）。
当头一棒
Dupilumab所取得的巨大成功让中国药企垂涎不已，许多药企正在奔向IL-4R靶点。
虽然珠玉在前，但中国IL-4R抗体药物的“吸金”能力似乎并未达到市场预期。
目前国内药企进展较快的是康乃德、康诺亚（2162.HK）。
康乃德官网显示，目前其用于治疗特应性皮炎的IL-4R抗体药物“CBO-201”在中国已进入3期临床试验。
11月21日，康乃德宣布将CBO-201的大中华区权益授权给先声药业（2096.HK）。后者则需要付出1.5亿元的预付款、8.75亿元里程碑的代价，以及两位数比例的销售分成。
此消息一出，康乃德和先声药业的股价走势呈现“冰火两重天”。
先声药业微涨2.03%，但康乃德股价大跌近39%。
究其原因，CBO-201的商业化权益或许与投资者的预期“相去甚远”。
市场期待在于，作为国内进展较快的一款IL-4R抗体药物，CBO-201的市场前景是“星辰大海”，哪怕其无法完全复制Dupilumab的成功，但至少先期的商业化权益或许不止于10亿元。
事实上，从康乃德最新披露的临床数据情况来看，CBO-201的52周疗效已较16周有了较大程度的改善。
52周的数据显示，每周给药2次的方案中，76%的患者可以保持IGA 0/1（注：皮损完全清除或基本清除）且较基线下降2分；同样的给药方案下，16周数据显示只有30.3%的患者可以保持IGA 0/1且较基线下降2分。（注：均是参照安慰剂组，下同）
但16周数据表现较Dupilumab没有优势可言，成为了一大隐忧。
Dupilumab 3期临床试验显示，每周给药2次的方案中，37%成人患者保持IGA 0/且较基线下降2分，高于CBO-201。
这不只是康乃德要面临的唯一烦恼。
此次交易让康乃德在美股市场的地位也变得岌岌可危。
11月22日收盘，康乃德的股价只有1.24美元/股。根据纳斯达克上市规则，若连续30个交易日股价低于1美元，则将收到“退市”警告。
52周的数据表现或许是先声药业此番愿意“出手”引进的重要原因。
从表面来看，这笔交易的定价相对于自身免疫性疾病的广阔市场来说并不算高价，但CBO-201是否有望在国内顺利上市仍然具有较大的不确定性，这对先声药业来说也是一场赌博。
一方面，仅从安慰剂对照组的情况来看，CBO-201的16周数据表现并未优于Dupilumab。
作为Dupilumab的后来者，CBO-201的疗效以及后期的安全性试验都需要更多的数据印证。
另一方面，康乃德并不是国内IL-4R抗体药物研发企业中的“领头羊”，后续竞争难度或将逐步加大。
目前唯一一款已进入3期注册性临床试验的IL-4R抗体国产药物源自康诺亚。
今年10月，康诺亚公布的3期注册临床数据显示，16周且每周给药2次的方案下，其IL-4R抗体药物“CM310”的IGA 0/1且较基线下降2分患者比例达到44.2%，优于康乃德。
康诺亚表示年内有望递交CM310新药上市申请。
不过，CM310的审批过程并不顺利，康诺亚本计划和Dupilumab一样采取16周的临床数据申报上市，但根据《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》的要求，康诺亚需要将临床数据补充至52周。
追随者众
康乃德“不够给力”的授权交易，康诺亚“不算顺利”的药品审批之路，或许都在给后来者更多压力。
A股药企也在IL-4R靶点上有所布局。
据信风（ID:TradeWind01）不完全统计，目前A股共有智翔金泰、三生国健和恒瑞医药3家药企在IL-4R靶点上取得了临床进展。
不考虑适应症的情况下，目前整体临床进展最快的是三生国健。
今年9月，三生国健旗下用于治疗特应性皮炎的IL-4R抗体药物“611”已经达到2期临床试验的终点，或即将进入3期临床试验阶段。
对此，信风（ID：TradeWind01）11月24日致电三生国健求证目前大体的进展情况，其表示仍在与有关部门沟通临床方案。
“我们三期要等药监局通过这个临床方案之后，我们才能进行进入三期。”三生国健向信风（ID：TradeWind01）表示。
智翔金泰的进展略慢于三生国健。半年报显示，目前其IL-4R抗体药物“GR1802”用于各类自身免疫性疾病治疗的试验均处于2期。
恒瑞医药的IL-4R抗体药物“SHR-1819”则仍处于1期临床试验阶段。
尽管IL-4R抗体药物可用于治疗各类自身免疫性疾病，但从适应症布局来看，三生国健、智翔金泰都优先瞄准了特应性皮炎。
这或许与该群体的支付能力较强有关。
作为一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，特应性皮炎会导致皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒等，会给患者带来容貌焦虑等各种精神压力，多发于婴幼儿及年轻的患者。
公开数据显示，我国的特应性皮炎患病率在婴幼儿期、1-7岁学龄前儿童、成人群体的患病率分别为30.48%、12.94%和10.6%。
“目前我国的患者估计有7000万人，这么多人饱受疾病（特应性皮炎）的折磨，而10年以上的病程的患者，一年就诊29次，平均69%的患者1个月要前往门诊1-3次，疾病负担很重。”首都医科大学北京儿童医院皮肤科医生马琳今年11月公开表示。
Dupilumab的价格可达到约3000元/支的水平，高频率的就医频率下经济负担并不算轻。
但由于患者群体较为年轻，因此整体付费意愿更强，药企选择从特应性皮炎切入或许可以更快“变现”。
与三生国健、智翔金泰不同的是，恒瑞医药切入的适应症是风湿免疫。
公开资料显示，风湿免疫类疾病具体包括类风湿性关节炎、强直性嵴柱炎、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征等。
风湿免疫类疾病的治疗药物在国外市场表现同样亮眼。
2022年，艾伯维（ABBV.N）旗下针对风湿免疫类疾病的修美乐销售额达到212.37 亿美元。
但修美乐在中国市场表现平平。
公开数据显示，修美乐2018年中国的样本公立医院和样本连锁药店的销售额分别仅有0.21亿元和0.15亿元，此后就再无更多数据披露。
事实上，我国风湿免疫类疾病患者数量约有500万名，群体数量并不算少。
核心原因指向了风湿免疫类疾病患者多发于老年人，这类群体的支付能力有限。
公开数据显示，修美乐初入中国市场时定价高达7600元/支，此后随着仿制药上市，市场竞争加剧，这一药物的价格才降低至600元/支左右。
恒瑞医药瞄准风湿免疫市场或意在海外，目前SHR-1819实验地位于澳洲。
谁可以复制Dupilumab的成功，市场正在拭目以待。
