最新加入GLP-1竞争的跨国大药企是罗氏，一笔超30亿美元的收购再次将赛道竞争推向高峰。
事实上，由GLP-1引爆的减肥风潮已席卷全球，巨大的需求打开了千亿美元级别的市场空间。面对如此诱人的前景，国内外企业争相抢滩，减肥药开发直接进入白热化竞争。
领跑者诺和诺德与礼来叱咤风云，市值屡创新高。前者手握司美格鲁肽皮下制剂Wegovy、口服司美格鲁肽和双重机制疗法CagriSema等雄厚资产，后者则有替尔泊肽、口服GLP-1R激动剂orforglipron和GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂retatrutide等重磅筹码傍身。层次迭代分明，天王山之战持续上演中。
各路后起之秀也已集结在减肥这条超级赛道上。辉瑞畅想凭借双子星danuglipron和lotiglipron抢食减肥市场千亿美元份额，却两度折戟。安进旗下GIPR抗体融合GLP-1新药AMG133早期数据一出，艳惊四座。勃林格殷格翰的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂survodutide亦有一定的想象空间。阿斯利康和罗氏也已躬身入局。
国内药企中，信达倾力挖掘从礼来引进的GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362的潜能，进度领先。恒瑞主打多元，每日一次的诺利糖肽推进至II期临床，GLP-1R/GIPR激动剂HRS9531和口服GLP-1R激动剂HRS-7535初显减重效果。华东医药凭借每日一次的利拉鲁肽抢先卡位减重市场，后备单靶、双靶、三靶和口服小分子的系列GLP-1管线。此外，还有石药集团、豪森和中国生物制药等重量级玩家下注。
整个减肥赛道的角逐激烈程度不言自明。就目前来看，跑在前列的选手都有机会从中分一杯羹。毕竟，减肥药受众广泛，市场容量足够大，而既往获得FDA批准用于长期减重的药物仅有6款，需要更多新药来填补巨大的需求缺口。再加上，减肥药兼具医疗和消费属性，且肥胖人群不断扩增，未来市场增长空间明确。
至于谁能主宰这片战场，要论先机，更取决于产品本身质素。在安全可控的前提下出色的减肥效果是终极必杀技，用药的便捷性与依从性提供另一大突破口，产品代际升级将保证长远的竞争力。
注：部分减肥药物关键临床研究数据对比（*数据为安慰剂调整后数据）
诺和诺德 vs. 礼来：王不见王
减肥赛道上，诺和诺德和礼来总是在行业的观察与讨论中，持续拉高着市场的期待值。高手过招间，颇有一种“王不见王”的既视感。
诺和诺德的打法思路已十分清晰，即围绕提高GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的疗效“天花板”展开，包括研发口服片剂、摸索最优剂量、创新组合疗法等。而司美格鲁肽注射剂到片剂的升级便是诺和诺德提高竞争壁垒的第一步。
面对口服多肽的难题，诺和诺德选择利用吸收增强剂SNAC（N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠）来修饰司美格鲁肽。与注射剂型相比，司美格鲁肽口服片剂无疑为患者供了更方便的选择。
在代号名为PIONEER（先驱者）的研究中，诺和诺德评价了司美格鲁肽片剂3/7/14mg三个剂量在不同基线患者中的疗效与安全性。对比PIONEER研究与SUSTAIN研究（评估司美格鲁肽1.0mg注射剂型系列研究）的疗效数据来看，以基线HbA1c 8.1%、体重92kg亚组举例，片剂14mg的减重数据（-4.2kg）并没有打败注射剂1.0mg的减重数据（-4.5kg）。
对减肥人士来说，疗效会是制胜王道，每日一次的片剂在疗效更优的每周一次的注射剂面前也会缺少说服力。于是诺和诺德紧接着又开展了PIONEER-PLUS和OASIS系列研究，直接将司美格鲁肽片剂的最高剂量拉到了50mg。
最新公布的IIIa期OASIS-1研究结果显示，基线平均体重为105.4kg的患者在治疗68周后，司美格鲁肽片50mg组患者平均体重减轻了17.4%（-18.34kg），而安慰剂组减轻了1.8%（-1.9kg）；在治疗68周后，司美格鲁肽片50mg组中有89.2%的患者体重减轻幅度≥5%，而安慰剂组这一比例仅为 24.5%。对比评价司美格鲁肽2.4mg注射剂减重效果的STEP-1研究数据来看，基线平均体重为105.3kg的患者在68周后体重减轻了16.9%。这意味着司美格鲁肽片50mg的减重效果已经可以媲美司美格鲁肽2.4mg注射剂。
减重效果之外，安全性和耐受性是司美格鲁肽片需要被额外关注的点。OASIS-1研究中最常见的不良事件是胃肠道反应，且绝大多数为轻度到中度。不过，诺和诺德并未披露具体的安全性数据。目前看来，司美格鲁肽片50mg的安全性还有待更大样本量的III期数据给出答案。但毫无疑问的是，司美格鲁肽片剂的治疗效果已经触到了注射版本的高度。
复方制剂CagriSema注射液则是诺和诺德提高竞争壁垒的第二步。CagriSema注射液是一款一周一次皮下注射给药的长效疗法，主要组分是司美格鲁肽和长效胰淀素（amylin）类似物Cagrilintide。Amylin又称胰淀粉样多肽（IAPP），可通过饱腹感通路的中枢控制减少食物摄入。CagriSema注射液结合了Cagrilintide+Semeglutide的优点，为减肥提供了综合疗法。
II期研究（NCT04982575）结果显示，治疗32周后，与Cagrilintide单药组 (-8.1%) 和司美格鲁肽单药组（-5.1%）相比，CagriSema组的体重平均变化更为显著（-15.6%）。比较有趣的是，虽然CagriSema作为一种组合疗法，但其显示出了比Sema和Cagri单药更优异的安全性与耐受性。与CagriSema相比，Sema和Cagri单药的停药和严重副作用更为普遍。
不仅如此，诺和诺德曾放出豪言，预期CagriSema在III期研究中可使非糖尿病肥胖患者的体重减轻至少25%。CagriSema到底能否发挥出疗效“1+1>2”叠加安全性”1+1<2“的buff，也只能待大样本的III期临床数据揭晓时，让诺和诺德为我们给出答案。
高手对决，讲究布局。诺和诺德日拱一卒，礼来则步步为营，小分子GLP-1R激动剂orforglipron、GIPR/GLP-1R双重激动剂Tirzepatide（替尔泊肽）、GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂retatrutide齐驱并进。
礼来推出orforglipron的意图很清晰，即全力压缩司美格鲁肽片的市场想象空间。与司美格鲁肽片服药后半小时禁食的要求不同，orforglipron不受饮食限制。论依从性，这局礼来略胜一筹。
作为全球进展最快的小分子GLP-1R激动剂，orforglipron在肥胖或超重患者中显示出了明显的减重获益。II期研究（NCT05051579）显示，在基线体重为108.7kg的肥胖或超重成年患者中，接受12、24、36、45mg orforglipron治疗的患者在36周后体重减轻9.4%~14.7%，而安慰剂组为2.3%。仅从减重数据上看，45mg orforglipron的疗效稍弱于司美格鲁肽片50mg。
目前，礼来已加速启动了3项orforglipron针对肥胖和超重患者的ATTAIN系列研究（即ATTAIN-1、ATTAIN-2和ATTAIN-J研究），预计将于2025年完成。Orforglipron与司美格鲁肽片在疗效与安全性上的优劣，还需待样本量更大的III期研究结果来确证。
在双靶点赛道，Tirzepatide正大步流星，频繁刷新着市场对减肥药物的认知和预期。最新公布的III期SURMOUNT-3研究数据显示，经过前12周的生活方式干预，再接受72周Tirzepatide治疗后，基线平均体重为109.5kg患者减重平均幅度高达26.6%。换句话说，Tirzepatide将这类患者的体重减少了1/4，显著的效果已无形之中在GLP-1赛道的玩家们面前筑起了一座难以逾越的高墙……
礼来也选择直面诺和诺德，启动了头对头比较Tirzepatide与司美格鲁肽减肥作用的III期SURMOUNT-5研究，预计2024年末完成。当然，礼来的布局远不止于此，Tirzepatide正在同步进行肥胖相关合并症的多项III期研究，包括SURMOUNT-MMO研究（减少肥胖合并症及死亡风险）、SURMOUNT-OSA研究（阻塞性睡眠呼吸暂停）、SURMOUNT-NASH研究（非酒精性脂肪性肝炎）、TREASURE-CKD研究（慢性肾病）、SUMMIT研究（射血分数保留的心衰）、SURPASS-CVOT研究（心血管风险）等。
面对Tirzepatide展开的全方位攻势，司美格鲁肽凭借心血管结局获益先下一城。8月初，诺和诺德公布了注射司美格鲁肽心血管结局研究（CVOT）SELECT试验的初步结果。这是一项为期5年的超大规模临床研究，共纳入了17,604例患有心血管疾病且不伴糖尿病的超重或肥胖患者。数据显示，与安慰剂相比，接受每周一次皮下注射司美格鲁肽（2.4 mg）治疗的患者主要心血管不良事件（MACE）发生风险降低了20%。
肥胖是导致心血管疾病的重要因素之一。但迄今为止，还没有一种经批准的减肥药物被证明能控制体重的同时降低心脏病发作、中风或心血管死亡风险。不言而喻，SELECT研究有着极其重要的里程碑意义，同时也为燃烧GLP-1千亿市场的火堆又添一把新柴。继司美格鲁肽后，礼来针对Tirzepatide布局的SURMOUNT-MMO和SURPASS-CVOT研究同样是瞄准了肥胖/糖尿病合并心血管风险这一巨大的患者群体。
升级迭代的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶激动剂Retatrutide方面，II期临床研究（NCT04881760）显示，在治疗48周时，接受每周注射12mgRetatrutide治疗的肥胖或超重（糖尿病除外）成人患者平均体重减轻24.2%。不仅如此，礼来还表示患者在接受Retatrutide治疗48周后，体重尚未达到平台期。这也意味着随着未来周期更长的研究进行，Retatrutide可能会显示出更高幅度的体重减轻。
为此，礼来目前正在全力加速推进Retatrutide的III期TRIUMPH研究，其中包括4项关键注册性试验，旨在评估Retatrutide用于肥胖和超重患者的慢性体重管理、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和膝关节骨关节炎（OA）的安全性和有效性。
海外巨头推进减肥市场兵线，战火升级
诺和诺德与礼来两大霸主在减肥领域沉淀的实力固然强悍，其他有潜力的巨头玩家也不在少数。在一项又一项亮眼的临床数据释放后，辉瑞、安进和勃林格殷格翰逐渐出线。
辉瑞布局减肥的思路直白明了——大举押注口服小分子GLP-1R激动剂，相比口服肽类，此类药物的优势在于用药前后没有严格的禁食限制。每日2次（BID）的danuglipron与每日1次的lotiglipron双管齐下，辉瑞意图打造潜在“best-in-class”小分子。然而，由于转氨酶升高的安全性信号出现，辉瑞先是果断放弃半衰期更长的lotiglipron，聚焦danuglipron这一有生力量，不过后者也已折戟。
近期，辉瑞公布了danuglipron用于成人肥胖（非2型糖尿病）患者的IIb期临床试验（NCT04707313）的数据。该研究虽然达到了主要终点，患者体重较基线有统计学上的显著变化，但辉瑞不计划将这款每日口服两次的药物推进至III期临床阶段。
终止的原因主要与安全性有关——与作用机制相关的胃肠道副反应发生率较高（恶心：73%；呕吐：47%；腹泻：25%）。所有剂量的停药率均高于50%，而安慰剂约为40%。
接连的遇挫，没有磨灭辉瑞进击GLP-1的信心。辉瑞表示，danuglipron的未来开发将集中在每日一次的配方上，药代动力学数据预计将在2024年上半年公布。
双靶点组合也备受各大玩家青睐。安进携AMG133来势汹汹，这款first-in-class双特异性抗体多肽偶联物同时抑制GIPR和激活GLP-1R。不难发现，安进在GIPR的作用方式选择上是与行业主流反其道而行的，以礼来为代表的一众药企则倾向激动GIPR。安进研发部执行副总裁David M. Reese揭秘，临床前和人类遗传学数据提示GIPR抑制可作为一种减肥机制，结合GLP-1R激动或能发挥协同作用。
别出心裁的分子设计似乎扩大了AMG133从减肥药内卷中突围的赢面，不但使皮下注射频率降低至每4周1次，而且赋予其迅速、强劲且较为持久的减重效应。
经过12周治疗，即3次给药后，140mg低剂量组减重幅度为7.19%，420mg高剂量组平均减重14.52%。研究未观察到减重平台期，换言之，14.52%的降幅尚未触碰到AMG133减重的天花板，如果延长治疗期，患者体重可能进一步下降。此外，280mg组的减重效果在停药的150天内与第12周基本持平，420mg组在观察期结束时实现减重11.2%，提示停药后反弹较小。
漂亮的I期数据为AMG133创下高起点开局，但AMG133还需要接受更大规模和更长时间的多项临床考验。
安进已经开启一项面向570例超重或肥胖患者的II期研究（NCT05669599），主要终点为第52周时的体重变化，预计将于2024年10月完成主要研究。除了AMG133，安进正在I期临床试验（NCT05406115）中探索小分子肥胖药AMG786的疗效。
勃林格殷格翰是GLP-1R与GCGR双靶点激动策略的忠实拥趸者。早在2011年，它就牵手Zealand Pharma布局新型GLP-1R/GCGR双激动剂开发，曾先后退还日制剂ZP2929以及胰淀素类似物的全部权益，将合作重心聚焦于周制剂survodutide（BI 456906）。
Survodutide在I期研究（NCT03591718）初露锋芒，治疗16周后，肥胖患者体重降幅最高可达13.7%。
II期研究（NCT04667377）将疗程延长至46周，通过20周剂量递增和26周维持剂量治疗，所有随机分配至4.8mg剂量组的患者减重14.9%，而实际完成研究的4.8mg剂量组体重下降接近19%。同样未观察到减重平台期。
安全性方面，4.2%的Survodutide治疗组报告严重不良反应，与安慰剂组的6.5%差不多。不过，两组患者中分别有24.6%和3.9%的患者因不良反应而终止治疗，主要由于剂量递增期发生的胃肠道不良事件。勃林格殷格翰对此表示，如剂量递增速度更为和缓，不良事件发生次数可能会下降。
国内新秀就位，火力全开
减肥药的热潮从西方吹到东方，国内药企自然不愿缺席这个有望诞生畅销大单品的新领域，同时也拉动了上下游产业链的急速扩张。此前，“减肥药概念股”更是在A股市场逆势大涨，一度成为资本市场的“宠儿”。抛开市场情绪，不难发现国内布局减肥药的玩家虽多，但多数未披露实质的临床数据。
根据医药魔方数据库，国内玩家针对肥胖适应症共布局了53款GLP-1新药，约有70%的候选新药尚处于临床前至I期临床阶段。结合管线进度和密度来看，信达、恒瑞和华东医药排位靠前。
信达与勃林格殷格翰眼光相似，把宝压在每周1次的GLP-1R/GCGR双重激动剂IBI362上，主要开发6mg和9mg两种剂量，以覆盖不同程度的肥胖患者。考虑到用药便捷性，信达简化了IBI362的剂量递增方案，仅需2步剂量滴定即可达到维持剂量，而多数疗法则需要5-6步左右。
给药24周，6mg的IBI362使超重或肥胖患者体重减轻9.85kg，降幅为11.57%。有1例患者因不良反应提前终止治疗，经研究者判定与药物无关。
高剂量的IBI362减肥攻势更猛，瞄准中重度肥胖患者。9mg给药12周的减重效果即达到与6mg给药24周的水平，患者平均体重下降9.23kg，降幅为11.7%。
之后，信达在BMI指数更大的群体中开展24周的疗效探索。经安慰剂组校正后，9mg组体重下降14.7kg，降幅为15.4%。在达成24周主要终点后，信达乘胜追击，将研究治疗期延长至48周。最新数据显示，给药48周，9mg组患者体重较安慰剂组下降17.8kg，降幅为18.6%。
安全性表现良好。不管是24周还是48周的9mg治疗期间，没有患者因不良事件终止治疗。
从开发速度上看，信达在国内竞赛者中位次领先，目前已开启代号为GLORY-1的III期减肥研究，该研究将IBI362的治疗时间延长至48周，计划招募600例受试者。另一项高剂量IBI362的III期减肥临床也被信达纳入2023年的日程之中。
不同于信达集中资源全力推进IBI362的精耕策略，恒瑞在减肥领域的布局追求更多可能性，从管线数量上占据一定优势。每日一次的GLP-1R激动剂诺利糖肽对标利拉鲁肽，正在开展治疗肥胖的III期研究，有可能成为恒瑞进军减肥市场的敲门砖。
依从性更好的GLP-1R/GIPR激动剂HRS9531在2023年5月获批减肥临床。一项用于健康受试者的I期临床（NCT05152277）显示，接受4周治疗的5.4mg组平均减重范围为4.3-7.7kg，幅度达6.7%-9.3%。小分子GLP-1R激动剂HRS-7535在I期（NCT05347758）研究中初显减重效果，接受每日1次口服120mg HRS-7535治疗的受试者第29天时的体重下降4.38kg。
向减肥领域发起全面进攻的还有华东医药。2023年7月，其利拉鲁肽生物类似药斩获肥胖或超重适应症，在国内GLP-1类减肥市场上率先卡住身位。此外，华东医药也留有后招，在研管线中排列着司美格鲁肽生物类似药、GLP-1R/GCGR/FGF21R长效三靶点激动剂DR10624、GLP-1R/GIPR双靶点激动剂HDM1003和DR10627、小分子GLP-1R激动剂HDM1002等。
总结
黄金赛道、重磅炸弹、千亿空间……减肥市场已被贴上各种各样的标签。制药企业们“挤破头”抢滩减肥赛道，从GLP-1R单靶到GLP-1R/GCGR双靶、GLP-1R/GIPR双靶，再到GLP-1R/GIPR/GCGR三靶、GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶，研发技术不断迭代升级的背后也使后来者入局门槛日益抬高。打法有以少胜多，但没有以弱胜强，从来都是以己之长克人之短。未来能够避免被淘汰命运的减肥药物，注定只是那些Me better乃至BIC。
本文来源：医药魔方 (ID:yiyaomofang)，原文标题：《全球药企的GLP-1梦》
