当投资者习惯于关注药物的减肥效果时，市场的目光已悄然发生变化。
如今，市场不再满足于看到体重计上的数字下降，更关注减肥过程中的细节：减重速度是否够快?效果能否持久?使用是否便捷?肌肉流失和脱发等副作用被重视。
在这些新的评判标准下，什么样的GLP-1药物可以引领减肥药市场进入一个"比拼内在"的新时代？
更进一步的是，在考虑保险报销的背景下，GLP-1类药物越来越被认为是更广泛的心肾代谢系统疾病的基础，管线/组合的协同作用成为商业成功的关键因素。
1、速度与持续性：新的疗效评判标准
减重幅度曾是评价减肥药物疗效的主要指标。
但如今，“幅度”可能不再是唯一的差异化因素：面对日益激烈的GLP-1竞争，临床中的药物能实现的减重幅度（最大减肥量）可能不足以保持竞争力。
大多数新一代GLP-1产品在治疗超过9个月后，能够使用户体重减少10%-20%，这可能对体重基数较小的群体（即超重（BMI24-28）/标签外（BMI<24），差异并不显著，特别是考虑到患者/消费者对GLP-1类药物反应的异质性以及在品牌选择过程中更复杂的决策过程。
1）减重速度受到关注
相对于长期减肥疗效，市场越来越多的将关注点转向了减重速度（即曲线的陡峭度），这可以通过早期减肥迹象的实现来提高患者/消费者的依从性。
例如，玛仕度肽在24周内显示了15%的安慰剂调整后的减重效果，Viking的VK2735在仅13周的治疗中显示了13%的减重效果，安进的AMG133也在相似的时间内去的13%的减重效果。
2）减重持续时间成为新焦点
除了减重深度/速度外，减重的质量和持续时间也越来越受到关注。
例如，虽然胰高血糖素增加能量消耗的能力已经被知晓了一段时间，但直到最近，胰高血糖素受体（GCGR）在能量消耗/脂肪燃烧中的益处才被突出显示为相对于GLP-1同类产品的潜在关键差异化因素，如玛仕度肽（GLP-1/GCGR）和retatrutide（GLP-1/GIP/GCGR）；
此外，治疗结束后的体重反弹也显著（例如，根据司美格鲁肽STEP-1试验扩展结果，52周停药后恢复了2/3的体重减轻），因此，新一代GLP-1分子在停药后更好地维持体重上成为市场关注的另一个新焦点。
例如，安进的AMG-133（GLP-1激动剂/GIP拮抗剂），公司在1季报电话会中透露出在停药后会较礼来的替尔泊肽更不易体重反弹（可能是GIP拮抗剂和激动剂，在消耗脂肪和抑制食欲之间作用不同的原因），公司股价在电话会后有明显涨幅。
2、快速滴定获得越来越多的认可
在减肥药物的使用过程中，滴定(即药物剂量的逐步调整)是个重要环节，而快速、简单的滴定方案正在获得越来越多认可。
这种方案通过减少滴定次数和简化剂量爬坡过程，有望提高患者依从性，同时因为最大剂量可以更快达到，减肥效果也可能更快显现。
在众多注射用GLP-1减肥药物中，已经上市的两个代表产品：司美格鲁肽需要16周时间，使用5种不同剂量的注射笔完成5步滴定；替尔泊肽的滴定过程则更为繁琐。这无疑给患者带来诸多不便。
而玛仕度肽的临床设计则贴心得多：8周内只需3种剂量即可完成滴定，大大简化了用药流程。这种简便的滴定方案，无疑会提高患者依从性，让减肥之路更加顺畅。
3、安全性从胃肠道不适转向肌肉流失、脱发等
随着GLP-1类药物的临床数据越来越丰富，典型的胃肠道不良事件（例如恶心、腹泻、呕吐）变得不再是热点，因为其大多数是轻微且短暂的。
但是，关于肌肉流失、心脏疾病（例如心率增加）、肝毒性（例如肝酶升高）和脱发等问题的讨论越来越多。
1）肌肉流失
虽然在大多数减肥治疗中几乎是不可避免的，但生物制药公司正在寻找与GLP-1激动剂结合的药物，以保留肌肉质量。一些最初设计用于骨骼肌再生以治疗肌肉疾病的候选药物现正进行临床。
2）脱发
例如在替尔泊肽3期SURMOUNT-1研究中，5%的患者出现脱发，虽然在其他研究中较少提及，但在轻度人群中的采用可能会产生障碍，而在重度肥胖人群中则不太担心。
4、便利性：从口服到长效制剂
口服和长效显然是增强患者依从度的两个方式。
目前来看，口服趋势仍然是提升多肽生物利用度和小分子。昨天公布最新进展的硕迪生物口服GLP-1 GSBR-1290 12周减重6.9%，此前礼来Orforglipron将体重减轻了6.5%，辉瑞的Danuglipron减轻6.6%，而诺和诺德司美格鲁肽口服版本减轻了3.7%。
但口服制剂仍然面临减重速度和幅度问题，尤其是在注射产品的减重速度越来越快背景下，目前效果最好的也只有注射一半的效果，因此市场空间也会受影响。
另一方面，长效剂型是注射产品的发展趋势。继注射用GLP-1从每日一次发展到每周一次后，新一代GLP-1分子正在测试更长的给药间隔，如每两周或每月。
随着长效减肥药物的出现，市场对其安全性问题的关注也在不断提高。由于减肥适应症本身对药物安全性的要求更为严格，长效制剂一旦出现不良反应，停药后的影响可能更加持久，这对临床应用提出了更高要求。
以石药集团的TG103为例，这款GLP-1/Fc融合蛋白平均半衰期长达150-185小时，目前正在接受每两周一次给药的临床试验。安进的AMG-133则更甚，其平均半衰期约为21天，可实现每月一次给药。不过在2期临床试验中，研究者还在评估更长给药间隔的可能性。
虽然长效制剂有望提高患者依从性，但其潜在的滴定难题也引发了争议。一旦出现严重或不可耐受的不良事件，停药后药物浓度难以迅速降低，可能延长不良反应的持续时间。因此，长效药物可能需要采用更为复杂的滴定方案，如起始剂量更低、滴定步骤更多等。
以AMG-133为例，在无滴定、多次给药的情况下，其恶心和呕吐发生率分别高达80%和60%，远超其他GLP-1类药物(通常为20-50%和10-30%)。为了应对这一问题，在现在进行的2期临床试验中，研究者正在评估固定剂量和剂量爬坡等不同给药方案。
5、随着商业化临近，减肥适应症推出速度最重要，适应症组合提升产品上限
随着GLP-1药物在减肥外的心血管、肾脏和代谢领域效果的日益显现，其商业化进展也成为制药企业的重中之重。
对于领先的公司而言，抢先推出减肥适应症产品是当务之急。
然而，真正的制胜法宝在于围绕GLP-1打造的"组合拳"。通过整合现有的基础设施、产品和管线，发挥协同效应，企业方能在竞争中脱颖而出。这对公司的执行能力提出了极高要求。
在这场争夺减肥市场的战役中，各大厂商已经开始纷纷布局。
作为国产首个GLP-1/GCGR双靶点药物，拥有比司美格鲁肽更好的疗效数据和安全性数据，信达生物已将减肥适应症作为首要任务。公司今年特别聘任了曾在诺和诺德主导司美格鲁肽商业化的高堃担任心血管代谢业务线负责人。此举显然是为明年玛仕度肽的上市做准备。
与信达生物的"单点突破"不同，传统厂商如翰森、恒瑞、石药、华东等则更注重发挥GLP-1与现有管线的协同作用，实现差异化竞争。
以翰森为例，他们计划依托已有的700多名孚来美(聚乙二醇洛塞那肽)销售团队，与新药HS-20094形成适应症互补，发挥协同效应。
减肥市场，绝非一家独大。但目前来看，市场的关注点已经有了新的方向，这一点在中国市场显得更为重要。
