漫长30年,KRAS抑制剂迎来曙光

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本文来源:医药魔方 (ID:yiyaomofang),华尔街见闻专栏作者

6月3日,安进在ASCO2019大会上口头报告了首个KRASG12C抑制剂AMG 510的首个人体临床试验结果。

该项开放标签I期研究入组了35例既往接受过至少2线治疗的KRASG12C突变患者,包括14例非小细胞肺癌患者,19例结直肠癌患者,2例其他类型肿瘤患者,按照给药剂量分为4个队列,分别给予AMG 510 每日1次180, 360, 720, 960mg。研究的主要终点是安全性,次要终点包括药动学、客观应答率(每6周评估1次)、应答持续时间、无进展生存期。

结果显示,10例可评估的NSCLC患者中,有5例(50%)获得部分缓解(PR),4例疾病稳定(SD),疾病控制率达到90%(9/10);5例获得PR的患者在读取数据时已经治疗7.3-27.4周,并且仍在接受治疗。其中有1例获得PR的患者在读取数据后病情继续改善,在第18周获得完全缓解(CR)。

在18例可评估的结直肠癌患者汇总,13例患者实现SD,并且大多数是接受180mg或360mg剂量水平的药物。目前为止,有26例患者仍在接受治疗,9例患者已经终止治疗。

安全性方面,在该项I期研究所测试的4个剂量水平下,未发现AMG 510的剂量限制性毒性。AMG 510治疗相关的不良事件主要是1级轻微,发生率68%。有2例3级治疗相关不良事件,包括贫血和腹泻。未见4级以上严重治疗相关不良事件。

安进执行副总裁、研发负责人David M. Reese表示,KRAS是30多年前在人体中发现的第一个致癌基因,此后便成为癌症研究领域最活跃的研究方向之一,但是由于这个蛋白靶点缺少传统意义上的小分子结合口袋,导致目前仍认为“不可成药”。AMG 510是通过结合KRAS蛋白表面隐藏的沟槽来发挥作用,可以与突变的KRAS蛋白上的半胱氨酸发生不可逆结合,从而使KRAS进入失活状态。由于对KRASG12C具有高度选择性,我们相信AMG 510有非常大的成药潜力,可以单药使用,也可以与其他靶向药物和免疫疗法联合使用。”

RAS基因家族是突变概率最高的人类致癌基因,其中又以KRAS突变最为流行。KRAS突变多见于实体瘤。特定位点的KRASG12C突变在NSCLC中的发生率大约为13%,在结直肠癌中大约为3%-5%,在其他实体瘤中大约为1%-2%。

人体常见癌种的RAS基因突变概率

美国每年大约有30000例新确诊的KRASG12C突变肿瘤患者。AMG 510是研究RAS通路长达30年后首个进入临床的KRASG12C候选药物,获得了FDA授予的治疗KRASG12C突变阳性NSCLC和结直肠癌的孤儿药资格。

原标题《ASCO2019 | 漫长30年,KRAS抑制剂迎来曙光》

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