本文来源：医药魔方 (ID:yiyaomofang)，华尔街见闻专栏作者
6月3日，安进在ASCO2019大会上口头报告了首个KRASG12C抑制剂AMG 510的首个人体临床试验结果。
该项开放标签I期研究入组了35例既往接受过至少2线治疗的KRASG12C突变患者，包括14例非小细胞肺癌患者，19例结直肠癌患者，2例其他类型肿瘤患者，按照给药剂量分为4个队列，分别给予AMG 510 每日1次180， 360， 720， 960mg。研究的主要终点是安全性，次要终点包括药动学、客观应答率（每6周评估1次）、应答持续时间、无进展生存期。
结果显示，10例可评估的NSCLC患者中，有5例（50%）获得部分缓解（PR），4例疾病稳定（SD），疾病控制率达到90%（9/10）；5例获得PR的患者在读取数据时已经治疗7.3-27.4周，并且仍在接受治疗。其中有1例获得PR的患者在读取数据后病情继续改善，在第18周获得完全缓解（CR）。
在18例可评估的结直肠癌患者汇总，13例患者实现SD，并且大多数是接受180mg或360mg剂量水平的药物。目前为止，有26例患者仍在接受治疗，9例患者已经终止治疗。
安全性方面，在该项I期研究所测试的4个剂量水平下，未发现AMG 510的剂量限制性毒性。AMG 510治疗相关的不良事件主要是1级轻微，发生率68%。有2例3级治疗相关不良事件，包括贫血和腹泻。未见4级以上严重治疗相关不良事件。
安进执行副总裁、研发负责人David M. Reese表示，KRAS是30多年前在人体中发现的第一个致癌基因，此后便成为癌症研究领域最活跃的研究方向之一，但是由于这个蛋白靶点缺少传统意义上的小分子结合口袋，导致目前仍认为“不可成药”。AMG 510是通过结合KRAS蛋白表面隐藏的沟槽来发挥作用，可以与突变的KRAS蛋白上的半胱氨酸发生不可逆结合，从而使KRAS进入失活状态。由于对KRASG12C具有高度选择性，我们相信AMG 510有非常大的成药潜力，可以单药使用，也可以与其他靶向药物和免疫疗法联合使用。”
RAS基因家族是突变概率最高的人类致癌基因，其中又以KRAS突变最为流行。KRAS突变多见于实体瘤。特定位点的KRASG12C突变在NSCLC中的发生率大约为13%，在结直肠癌中大约为3%-5%，在其他实体瘤中大约为1%-2%。
人体常见癌种的RAS基因突变概率
美国每年大约有30000例新确诊的KRASG12C突变肿瘤患者。AMG 510是研究RAS通路长达30年后首个进入临床的KRASG12C候选药物，获得了FDA授予的治疗KRASG12C突变阳性NSCLC和结直肠癌的孤儿药资格。
原标题《ASCO2019 | 漫长30年，KRAS抑制剂迎来曙光》