一文读懂:新冠肺炎疫苗之路为何如此艰难

作者: 曾心怡
现在到底有没有新冠肺炎疫苗?有,但也没有——“有”可以开展动物实验的疫苗样本,“没有”真正研制成功的疫苗。

疫苗,是预防疾病传染的重要手段,也是控制疫情的重要工具。

正值全球新冠肺炎疫情关键时刻来临,国内情势有所缓和,海外疫情却在持续发酵,部分国家确诊病例更是呈现爆发式增长。

疫情严重性不免让普罗大众急于问药,迫切希望能有疫苗面世,全面扼杀染病的可能。

但是,制造疫苗既是科学,也是艺术,更是一项高风险、高成本的巨大难题。

尽管中国科研人员已经争分夺秒迅速完成了病毒全基因组测序、分离病毒毒株等基础性工作,但疫苗的后续研发仍是一场漫长的战役。

根据流行病防疫创新联盟(Coalition for Epidemic Preparedness,CEPI)首席执行官Richard Hatchett预计,大约要到12至18个月之后,才会出现一款安全有效的初始疫苗。

对于宅在家中一月有余就已感到烦闷与不耐的许多人而言,1年到1.5年的时间看上去实在有些太长了,但纵观人类开发疫苗的历史,这实际上已经堪称是“火箭速度”。

然而,没有人知道的是,到那时,人们会否面临与十数年前非典疫苗一样的窘境——花了3年辛辛苦苦做成SARS疫苗,终于到了可以大规模实验的时候,疫情却早已结束,没有病人可供实验,最终还是无果而终了。

“薛定谔”的疫苗:距离成功研制 还有很长的路

现在到底有没有新冠肺炎疫苗?

有,但也没有——“有”可以开展动物实验的疫苗样本,“没有”真正研制成功的疫苗。

所谓的疫苗就必须是完成临床试验,能够上市、用到人(体)才能叫疫苗。

—— 复旦大学病毒学家姜世勃

目前,超过20家的国内外机构和企业均在进行新冠肺炎疫苗研发。其中,与中国疾控中心、同济大学附属东方医院合作的斯微生物已制备出针对新冠病毒的mRNA疫苗小样,进入动物实验阶段。

美国制药公司Inovio、Moderna也均在新冠肺炎疫苗方面取得了不同进展:前者在获得病毒基因序列几小时后就基于DNA技术设计出了合成疫苗,预计最快将在今年夏天开始人体测试;后者则已将首批新冠病毒mRNA疫苗运送至美国国立卫生研究院国家过敏症和传染病研究所,预计将在4月底启动临床试验。

值得注意的是,在这一次的疫苗研制“赛跑”中,遥遥领先的几支队伍都选择了mRNA疫苗作为研究方向。究其原因,还是在于mRNA疫苗速度快、质量好。

据斯微生物负责人李航文介绍,所谓mRNA疫苗,指的是在体外合成病毒的相关序列mRNA,将mRNA传递到人体细胞内形成免疫。

如此一来,生产抗原的过程就从体外变到体内,“这形成了mRNA疫苗在新型冠状病毒中的速度优势。而由自体合成的蛋白更像是‘原装货’,所生成抗体的‘质量’也会更好”。

生产方面,mRNA疫苗的生产无需依赖细胞扩增的过程,生产更容易放大。而且先期合成快,一旦在活体动物中验证能够产生有效抗原将很快向下推进。

相比之下,传统的灭活疫苗工艺则是需要将新冠病毒培养后,进行灭活和纯化制备成疫苗。而且,灭活疫苗和减毒活疫苗都需要在极高的生物安全要求条件下去做,实验室等级也要达到P3或P4级,普通实验室无法进行研制。

在时间上,负责相关疫苗的中国生物表示,目前计划9月中下旬生产出合格样品申报临床试验,足足比mRNA疫苗的进程慢了近半年。

但是,无论疫苗研发有多快,这一阶段都是最难走、也是最核心的一步,必须经过以下过程和步骤:实验室研制、临床前研究、I、II、III期临床研究,全部安全通过之后,疫苗才能算研发成功。

疾病的复杂性、人类免疫系统对于特定疾病的反应方式以及疾病在体内何处扎根等等许多因素都会影响疫苗的研制时间,而研制呼吸系统疾病疫苗的时间一般会更长。

根据马里兰大学医学院疫苗开发和全球卫生中心主任Kathleen Neuzil的解释,这是因为对于诸如新冠病毒之类的呼吸系统疾病,疫苗必须在血液中产生足够的免疫反应来激活呼吸道中的抗体,疫苗研制也就比其他疫苗来得稍微难了一点。

当前,国内机构与企业基本都来到了临床前研究这个阶段,已经开始在豚鼠、兔子等动物身上开展实验。该阶段需要做很多的攻毒实验、对照组实验,观察抗体产生情况以及对人体可能产生的病理反应、长期使用对人体的副作用等。

按照平均速度,仅Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床就需要多年时间。即使证明疫苗有效,还必须考察它的安全性,否则大面积接种就等于大面积传播。

另外,就算疫苗获得了进入市场的许可,后期也需要做Ⅺ期临床监控来观察上市疫苗是否出现潜在问题。新冠肺炎疫苗要想最终定型,仍要走一段很长的路。

“感人”时长之外 最真实的风险:资金与市场

疫苗研发艰苦重重,每每稍稍迈过一道难关,很快就要面临下一堵高墙。

单看临床试验阶段,即使不考虑耗时问题,想要广泛试验首先就需要生产制造大批疫苗,并对人体的反应结果进行细致监测。

但这一过程可能最终要花费数亿美元,还需要大规模生产和分发疫苗的生产设施和技术来进行支持——可是,从美国国立卫生研究院到医药初创企业,几乎都不具备这两个条件。

另外,如果疫情形势持续严峻,各国均进入紧急状态,边境关闭、供应链中断等问题都将导致疫苗的生产与配送出现困难。

在这样的情况下,即使有了成功的疫苗,未来几年内是否能够进行规模化生产,将产量扩大到数百万甚至数十亿,仍是一个未知的问题。

然而,更为残酷的现实在于,长期以来,疫苗生产一直十分依赖全球少数几家大型制药公司,而直到现在也尚未有一家愿意站出来承诺制造疫苗。

毕竟,对于企业而言,像疫苗这样的新产品可能意味着巨大的损失,特别是当需求减少时,他们往往得不偿失。

因此,制药公司普遍认为,投资治疗慢性疾病的日常用药,其实是更为可行的方式。

正如国家人类基因组南方研究中心执行主任、中科院院士赵国屏在抗击非典十周年学术研讨会上所说的那样,现在疫苗研制的成本较高,推进应该谨慎。

研发的机构和生产的企业也要考虑成本问题,有个别疫苗研制成功后却发现针对的流感疫情已经平息了。

赵国屏还提到,西班牙一个教授曾经对他说,自己一辈子做了好几个疫苗,但是从来没有挣过一分钱,“因为我疫苗做出来后这个病就没了”。

成本和风险同样高昂,吃力不讨好的疫苗制造令许多企业望而却步,不愿重蹈非典疫苗覆辙。

但不可否认的是,疫苗市场潜力巨大,仅是前文提及的mRNA疫苗,去年全球市场总值就已达到76亿元,预计2026年可增长至138亿元,年复合增长率为8.7%。

就此次的新冠病毒疫苗而言,亿欧大健康曾有分析指出:

若疫苗的推出时间早于疫情结束时间,那么从商业角度来说,除去目前已确诊的4万余名病例,新冠病毒疫苗仍有13亿人群的潜在市场空间

若疫苗推出晚于疫情结束,其商业价值则会受到巨大影响。

综上,疫苗对于未来的科学研究是否会存在价值,还需要视情况而定。

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