检验是疾病诊断的重要环节
（一）检验成为疾病诊断不可或缺的环节
任何疾病诊断，离不开检查检验。
我国中医疾病诊疗过程中讲究四诊：“望、闻、问、切”，《古今医统》中称之为“医之纲领”；“望”指观气色，“闻”指听声息，“问”指询问症状，“切”指摸脉象，这是在没有现代科技加持下，医学检查检验辅助诊断的雏形，也是我国古代先人的智慧和经验积累结晶。
随着现代科技的发展，生物医学与声、光、电等现代科学实验方法渗透融合，医学诊断发展出种类繁多、更加灵敏和特异性、同时应用范围更广的检验方法，部分检验也从手工到半自动化、全自动化和检验流水线更便捷快速发展，为临床诊断提供了及时、准确的判断依据。分子生物学的发展，高通量测序的进步和肿瘤标志物等的发现，还实现了部分疾病尤其是癌症的早发早治以及分型精准治疗；甚至医学检验已由从属于临床医疗辅助性学科，发展成为现代医学领域中一门独立的技术应用学科，在医疗机构中，医学检验也单独成为一个科室“医学检验科”，承担医疗机构绝大部分医学集中检验工作。
现代医学发展已经使检验成为疾病诊断不可或缺的环节。医疗机构普通门诊患者就诊包括挂号、候诊\分诊、医生诊治、检查检验、提出治疗意见、开具处方、缴费取药等基本流程，检查检验成为重要环节之一；如果需要住院治疗，其中检查检验同样不时需要。
（二）现代医学已经发展多种疾病检查检验方法
现代广义医学检查检验包括影像学检验和非影像检验两大类，影像检查包括X光、CT、超声、核磁共振（MRI）、数字减影血管造影（DSA）、核医学融合成像技术（SPECT、PET-CT、PET-MRI）等影像学检查方法，分别用于人体不同部位、器官或全身疾病影像检查；本文着重讨论狭义的非影像检验，根据检验项目所采用的技术原理、检验方法以及临床应用等不同，现代医学检验包括理化质谱检验、基因组检验、病理诊断、生化发光检验、免疫学检验、其他综合检验等 6 大类，当前国内外医疗机构（含第三方医学独立实验室ICL）可开展的医学检验4000-5000余项检验项目。
各医疗机构按照实际医疗需求及各自技术实力（医技人员、仪器试剂配置），开展适应不同需求层级的检验业务。绝大部分基层医院都以开展血尿常规、生化和酶联免疫等基础检验项目为主，二级中等医院在基础检验的基础上，增加化学发光、微生物检验等服务；三级等大医院以及部分龙头ICL（第三方独立医学检验实验室）有充足医检需求及自身强大人员和技术实力支持，可以提供包括基因诊断、特色项目等服务。
常见医学检验项目如下：
生化检验：生物化学技术，包括有肝功能、肾功能、血脂、血糖等以及一些电解质钾、钠、氯、钙、等相关的检测。生化检查需要抽血化验，要求在早晨餐前空腹，且不能喝水，才能确保检验结果的准确性。一般针对检验物质为蛋白类、酶类、激素类基电解质等检验。
化学发光检验：物质在进行化学反应过程中伴随的一种光辐射现象，可以分为直接发光和间接发光。直接发光是最简单的化学发光反应，有两个关键步骤组成:即激发和辐射。如A、B两种物质发生化学反应生成C物质，反应释放的能量被C物质的分子吸收并跃迁至激发态C*，处于激发的C*在回到基态的过程中产生光辐射。这里C*是发光体，此过程中由于C直接参与反应，故称直接化学发光。间接发光又称能量转移化学发光，A和B反应生成激发态中间体C*(能量给予体);当C*分解时释放出能量转移给F(能量接受体)，使F被激发而跃迁至激发态F*;最后，当F*跃迁回基态时，产生发光。根据发光时间长短，又可分为闪光型和辉光型。化学发光检验融合光、电技术，使部分生化检验更精确、可衡量。
免疫学检验：技术理论基础是抗原抗体应答，常用检验技术有ELISA技术、胶体金技术、免疫荧光技术等，主要用于过敏疾病自身抗体检测、对各种病原体抗原检测和优生优育检测等。检测效率较高，速度较快，抗体抗原结合特异性较高。本次新冠疫情期间，我国应对及时，多家公司成功迅速开发相应诊断检测试剂盒，截至3月19日，国家药监局共批准新冠病毒检测试剂盒19个，其中抗体类检测9个，技术基础大多为胶体金技术，检测所需时间缩短为15分钟左右。
基因组学检验：指通过对DNA/RNA核酸进行分析，用于疾病诊断，运用的检验技术包括PCR技术、基因芯片、荧光原位杂交技术等。通常用于传染病病原体检验，近年来也用于无创产检基因检测，技术能快速临床转化和临床应用，我国最先开发的新冠肺炎检测试剂盒就是核酸检测法，直接检测病人体内新冠病毒核酸物质，判断是否感染新冠肺炎。
病理诊断：细胞和组织水平检验，由病理检测资质的病理医生制片染色后，在显微镜下进行检查。如疑似癌组织诊断、肾脏病理检测等。
理化质谱检验：以色谱和质谱技术、原子吸收技术为基础技术，通常用于微量元素检测和遗传代谢病检测等。
其他综合检验：血常规、外周血染色体核型分析、唐氏综合征等检验。
新冠病毒检测两种方法：核酸法和抗体法
（一）为什么PCR核酸检测法最先研制出来？
目前，核酸检测方法主要包括PCR法、恒温扩增法、测序法、CRISPR检测法等，目前还研发出基因芯片技术。第二代PCR技术（荧光PCR法）是病毒检测方法的主流方法，也是目前我国批准上市的新冠病毒检测试剂盒采用最多的技术。
1月7日，我国实验室已经检出导致武汉疫情是一种新型冠状病毒，获得了病毒的全基因组序列，并将全序列特征上传到NIH GeneBank数据库和GISAID数据库供全球共享；1月26日，CFDA就应急批准了包括之江生物、华大生物和捷诺生物在内的首批三家公司新冠病毒核酸检测试剂盒（荧光PCR法）上市，从新冠病毒被完整测序获得全基因组序列，到核酸检测试剂盒上市，整个研发历时仅20天左右，如果不考虑审批材料准备和必要审批流程，实际上市时间更短，如圣湘生物早在1月14日即研制出核酸检测试剂盒，历时7天时间，达安基因1月12日拿到病毒基因组序列后，在1月28日取得试剂盒医疗器械注册证，历时约半个月。
为什么PCR核酸法检测试剂盒最能最短时间迅速研发出来？PCR核酸检测法的基本原理是根据已知基因序列信息，设计多对特异引物，运用DNA聚合酶链式反应（PCR）扩增技术，对处理后的样本进行基因扩增，因为引物的特异性，如果样本存在目标病原体，则会扩增出相应的目标基因片段，由此判断是否阳性。只要知道目标基因序列，设计多对引物，就可以套用已有技术平台，进行检测试剂盒开发，所以核酸法研发最快。新冠病毒是RNA病毒，所以在PCR之前还需加上反转录（RT）过程，将RNA反转录成DNA后，再进行PCR。第二代PCR技术荧光PCR法是在反应体系中加入荧光物质，能通过专门仪器实现实时荧光检测，以方便观察结果；荧光PCR法也出现了不少改进版本，包括Taqman探针法、双重或多重荧光PCR等。
（二）抗体法检测试剂盒是快速筛查利器
抗体法基本原理是抗原抗体结合，包括酶联免疫吸附测定(ELISA)，IgG及IgM免疫荧光检测和胶体金法。其中，胶体金法由于使用方便，且可用肉眼直接观察结果，是本次新冠抗体法检测试剂盒的主要采用技术。
2月22日，CFDA应急审批通过了国内首两个胶体金法抗体检测试剂盒，分别是万孚生物新型冠状病毒（2019-nCoV）抗体检测试剂盒（胶体金法），英诺特2019-新型冠状病毒IgM/IgG联合检测试剂盒（胶体金法），相比核酸法检测试剂盒，上市时间约晚20天-1个月时间。
IgM/ IgG检测试剂盒原理是用抗原测抗体，通过检测人体内相应抗体间接证明感染与否。人体受到病原体感染一周左右，最早产生IgM抗体，再次受到抗原刺激后，产生更高亲和力的IgG抗体，通过检测外周血中IgM 和IgG，不仅可以鉴别感染与否，还可以辨别患者是近期感染或者是既往感染。胶体金检测法具有简单、快速、方便等特点，15分钟左右出结果，且可用肉眼观察结果，较适合快速现场筛查。
（三）核酸法和抗体法是否可以互相替代？
荧光PCR核酸法检测的样品一般是患者的咽拭子或鼻拭子、肺泡灌洗液、痰液等检测；全过程包括标本处理、核酸提取和PCR检测等多个步骤，对所采集的标本（咽拭子、鼻拭子采集物等）中有无病毒核酸片段进行检测。核酸法检测优点明显，缺点也明显，优点直接检测有无病毒核酸片段，特异性强，敏感度相对也高；缺点是耗时较长，平均检测时间需要2～3个小时，另外需要特定场所，过程繁琐、样品前处理较麻烦，且还存在标本采样位置选择带来的假阴性（如新冠病毒拭子采样最佳位置在咽和鼻呼吸道深部位）。
抗体法（胶体金和磁微粒化学发光）检测的样品是患者的外周血，基本原理是抗原抗体结合。优点是耗时相对核酸法大为缩短，提高检测效率，如胶体金法检测试剂盒操作简单，将血样取入试剂盒孔内，平均检测时间15分钟左右，最快150秒即可肉眼判读结果，可为新冠肺炎疑似患者快捷筛查，能更有效评估疑似病例；且能够突破现有检测技术对场地和操作人员的限制，可作为核酸检测的补充或协同；磁微粒化学发光法，一般需要30分钟到60分钟；另外采血比采拭子对医务人员危险性小，方便快捷，也不会由于采样位置带来的检验误差。缺点是存在检测窗口期，由于抗体检测是对人体血液中的抗体水平进行检测，在疾病的感染早期，患者体内可能还没有产生抗体，所以无法在感染早期检验，不适合早检。
在新冠病毒检验中，核酸法和抗体法检测互为补充。核酸检测法开发难度小，这点在新发流行病学应急研发和应用中尤为重要，如本次新冠病毒核酸检测试剂盒最先研发出来的即是核酸法试剂盒，另外属于直接检验，可用于早筛早查，它是当前新冠病毒临床诊断检测的一个主要手段；抗体检测可用于对核酸检测阴性的病例进行辅助诊断，也可以对病例进行排查、筛查，虽便捷高效，但时间窗口存在决定它不能完全替代核酸法，是核酸检验法的有益补充。
当前新冠病毒检测试剂盒研发企业面面观
（一）新冠检测产品应急研发百花齐放
按我国医疗器械注册管理分类，新冠病毒检测试剂盒属于第三类医疗器械，属于器械类最高监管级别，必须取得CFDA批准取得医疗器械注册证才能上市销售，销售对象只能是医疗机构。新冠肺炎疫情爆发后，我国CFDA等监管部门为适应疫情防控需要，启动应急审批流程，加快审批新冠病毒检测试剂盒上市。
截至3月30日，CFDA应急批准上市共23个新冠肺炎检测试剂产品，主要包括两类：一类是核酸检测试剂，一类是抗体检测试剂，其中15个核酸检测试剂，8个抗体检测试剂，其中之江生物、捷诺生物和华大生物为第一批获得批文三家企业，华大生物和博奥赛斯各获得两张注册批文，预计将来还会有更多公司的检测试剂和方法批准上市。
另外，产品出口欧盟、美国等国际市场，还需取得CE、FDA EUA(紧急使用授权)等认证。据CACLP体外诊断资讯和上市公司公告不完全统计，当前我国有20家企业的检测试剂盒产品获得CE、FDA EUA(紧急使用授权)等国际认证。3月17日，国务院联防联控机制披露还有清华大学、四川大学、厦门大学、电子科技大学、重庆医科大学等5所高校研发的14种新冠病毒检测试剂获得了欧盟CE认证，意味着这些检测产品可以国际出口，支援全球新冠疫情防控。
（二）全球新冠病毒检测试剂盒需求及代表公司
我们认为各类新冠病毒检测试剂盒需求主要在三个方面：诊疗需求、筛查需求和储备需求。
诊疗需求：确诊患者从一开始就诊检测到最后出院，最少需要经过三次检测试剂盒检测，即确诊检测1次、出院检测2次。当前全球目前确诊人数接近百万，每日新增超7万例，随着后续确诊患者人数的增加，诊疗需求加速上升。
筛查需求：大规模筛查是检测试剂盒最大需求，早筛查、早发现、早隔离前提条件是进行全面大规模检测筛查，各国升级新冠疫情防控手段，大幅增加新冠病毒检测能力，当前全球新冠肺炎病例前十的韩国的总筛查人数达到37.7万人次，对应百万人口测试量7348例，美国纽约州是全美疫情最严重的地区，筛查人数14.6万人，百万人口测试量7493人，我们假设疫情严重的欧美各国，同样达到约7500人次每百万人口检测量，则至少需要检测约800万人次以上。考虑全球其他国家，假设维持百万人口2000人的检测量，也需要1200万人次，合计约2000万人次，实际需求可能更大。另外一方面，现在全球每日新增病例以超7万人增长，我们根据欧美10%-20%的阳性检出率，估算全球每天筛查例数在35-70万人次。
储备需求：应对未来疫情防控，战略储备一定数量检测试剂盒。
我国新冠疫情基本得到控制，而海外疫情仍在每日7万例以上新增病例发展，我们认为目前新冠病毒检测试剂盒需求主要来自海外，最近商务部、海关总署和CFDA发文收紧包括检测试剂盒在内的抗疫医疗物质出口资质，要求通过我国CFDA审批和适应出口地标准才准许出口，因此优先选择产品同时获得国内CFDA批准和通过CE、FDA EUA(紧急使用授权)等国际认证的公司，相关上市公司有华大基因、迈克生物、万孚生物。
风险提示
检测试剂盒销售不及预期、审批风险、系统风险。
本文来源：李奇霖 (ID:macro_liqilin)，华尔街见闻专栏作者
