摘要
基因治疗行业具有独特优势，将引领生物医药第三次革命。
不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，基因治疗可在基因水平发挥作用，因此可以克服传统小分子和抗体的不足，对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势。
如果把小分子药物、抗体药物称为生物医药的前两次革命，基因治疗将引领生物医药的第三次产业革命。
目前基因治疗的各个细分领域中都已有代表性产品产生，如离体细胞中的Car-T 疗法，体内 DNA 递送的 AAV、慢病毒疗法，在 RNA 层面上沉默基因的ASO 与 siRNA 疗法，以及在本次新冠疫情上大放异彩的 mRNA 疗法。
这些疗法的出现以及在商业化工程中的不断进展，加上基因治疗的良好疗效，相信其必将引领生物医药产业的下一次变革。
监管不断完善，为行业基业长青筑坚实基础。
医药作为强监管行业，相关法律法规对于行业的发展走向起到了关键作用。业界对基因治疗领域的了解处于不断加深过程中，监管体系也在同步成长、不断规范，为行业的长期稳健发展奠定了坚实的基础。
目前美国 FDA 和其他管理部门、企业、研究机构相互沟通，已经形成了相对较为完善和灵活的监管体系，指南的制定和更新速度快。
与之对应的，我国对于基因治疗的监管经历了一波三折后正在逐步走向鼓励发展的规范化道路，目前政策支持不断加码，同时的监管理解不断深入和规范化，相信会为基因治疗行业的长期稳定发展奠定坚实的基础。
对标单抗药物，全球基因治疗处于腾飞拐点。
参照单抗药物的发展历程，单抗药物的发展离不开不断地技术积累以及多款重磅产品的问世。
基因治疗行业经历多年的曲折前行与技术积累，技术端核酸的设计和修饰逐步完善，慢病毒、AAV、LNP、Galnac 等递送系统在基因疗法中应用的逐渐成熟。
同时销售端，ASO 药物 Spinraza 已经成为 10亿级的重磅产品，诺华 97 亿美金收购的 Inclisiran，Zolgensma 销量持续上升，这些重磅或潜在重磅药物的出现，都预示着基因疗法正式进入行业商业化阶段。
正文
拥抱生物医药第三次产业革命——现在很好，基因疗法不必等来日方长
1、 在基因层面上“大动干戈”的基因疗法
经过多年来的技术积累，基因治疗产业已经逐步走向成熟，如果把小分子药物、抗体药物称为生物医药的前两次革命，基因治疗将引领生物医药的第三次产业革命。不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，基因治疗可在基因水平发挥作用，因此可以克服传统小分子和抗体的不足，对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势。
根据基因改造发生在体外还是体内可以分为离体(ex vivo)基因治疗和在体(in vivo)基因治疗。离体基因治疗通常是利用自体或同种异体的细胞在人体外进行基因修饰，再将修饰后的细胞回输入人体内，及我们通常所称的细胞治疗。其中，最负盛名的便是修饰自体 T 细胞回输治疗癌症的 CAR-T 疗法。
而在体基因治疗则是利用病毒载体或非病毒载体将治疗基因递送到体内达到治疗（或预防）目的。根据治疗基因的不同，广义上可以分为 DNA 层面上的离体细胞基因疗法与在体 DNA疗法，RNA 层面上的基于 siRNA/miRNA/ASOs 的小核酸药物和基于 mRNA 的疗法。为了简洁起见，本报告统一用基因治疗指代所有的细胞与基因治疗。
具体来看各类基因治疗的疗法：
1.1 以 CAR-T 为首的过继性离体免疫细胞疗法
2017 年 Kymriah、Yescarta 接连被 FDA 批准上市，开启了 CAR-T 治疗元年。CAR-T细胞开创性地将可识别 TAA（肿瘤相关抗原）的单链可变区（scFv）通过铰链区与 TCR-CD3 复合物中的 CD3ζ信号转导区域结合（第二代、第三代在此基础上还结合了一个或多个共刺激信号域）。
因此 CAR-T 细胞可以绕过通过肿瘤表面 MHC类分子递呈的抗原、直接识别肿瘤表面特异性抗原而被激活，从而克服了肿瘤细胞通过下调 MHC 类分子表达而造成的免疫逃逸作用。通过改造 scFv 区域，可以使 CAR-T 细胞靶向不同的 TAA，目前已上市的三款 CAR-T 产品均靶向 CD19 分子，此外，BCMA、CD22、CD30 等也是备受关注的抗原靶点。
尽管 CAR-T 疗法在血液瘤领域表现出了优秀的临床获益，但是它仍然存在许多短板，例如对于实体瘤效果不佳、生产成本高、生产速度慢、引发细胞因子风暴等。因此，对于替代或补充疗法（如 TCR-T、CAR-NK、CAR-巨噬细胞等）的研究也在如火如荼地进行中，相信过继性免疫细胞疗法在 CAR-T 之后还会持续带给我们更多惊喜。
1.2 病毒载体为首的在体的 DNA 疗法
通过 DNA 重组技术将治疗基因重组到质粒中，并将包含治疗基因的质粒转染到病毒载体中（目前已上市三款产品使用慢病毒或 AAV 载体），纯化后的病毒悬浮液注射到患者体内后病毒感染患者细胞，在胞内表达患者自身缺失基因的功能性拷贝，并产生相应功能性蛋白，从而达到治疗目的。因此该方法只适用于致病原因是缺乏某种基因的功能性拷贝，长期安全性还有待验证。
1.3 沉默是金的小核酸药物
广义的小核酸药物是指长度小于 30nt 的寡核苷酸序列，主要包括：
（1）反义寡核苷酸(ASOs)
经典的 ASOs 通常是由化学合成的、长度在 12-30nt 的寡核苷酸单链。由于单链RNA 稳定性较差，因此 ASOs 中以反义 DNA 药物为主。反义 DNA 通过碱基互补配对原则与目标 mRNA 结合形成 RNA-DNA 异源双链，从而阻遏其翻译或招募 RNase H1 降解目标 mRNA。
（2）miRNA 和 siRNA
miRNA 和 siRNA 均为双链 RNA(dsRNA)，主要是通过 RNAi（RNA 干扰）机制发挥作用。RNAi 是指由 20-30nt 的 sncRNA 结合到目标 mRNA 上使其降解或者翻译受阻从而在翻译水平上抑制目标基因的表达。
具体过程为：dsRNA(double stranded RNA)或 shRNA(short hairpin RNA)在 Dicer 核酸内切酶作用下被剪切成为 21-25nt 的 siRNA 双链或 22nt 的 miRNA 双链，随之与 AGO蛋白结合形成 RNA 诱导沉默复合体(RISC)，正义链被释放或降解，仅含反义链的RISC 被激活，通过碱基互补配对原则与目标 mRNA 结合，将其剪切或抑制其翻译。
1.4 在新冠疫情中大放光彩的 mRNA 药物
基于 mRNA 的基因疗法主要是利用化学修饰后的 mRNA 导入细胞质中，利用细胞的蛋白翻译机器翻译外源 mRNA、生成目标蛋白质。不同于小核酸药物调控目标基因的表达，外源 mRNA 对患者基因不产生影响且外源 mRNA 的蛋白质表达具有暂时性，使得 mRNA 在遗传罕见病领域应用潜力远不及小核酸药物。
目前 mRNA的应用领域主要是用于开发疫苗，包括抗感染疫苗、肿瘤疫苗等，其中进展最快的是 Moderna 和 BioNTech 公司分别开发的两款新冠疫苗，均已进入临床 III 期。
2、 法律法规不断完善，助力基因治疗腾飞
医药作为强监管行业，相关法律法规对于行业的发展走向起到了关键作用。相较于传统医药领域，基因治疗领域技术新、更新快，业界对其的了解处于不断加深过程中，监管体系也在和基因治疗同步成长、不断规范。
2.1 美国监管法规已相对完善
放眼全球，美国形成了相对较为完善和灵活的监管体系，其特点主要有：
（1）以卫生与公共服务部(HHS)总负责、HHS 下属多个部门共同监管
（2）形成了以法律-法规-指南相配合的监管体系，将细胞组织分为 PHS 351 产品和 PHS 361 产品两类进行管理，基因治疗纳入药品管理法规体系。
（3）指南更新速度快、覆盖面广
FDA 和其他管理部门、企业、研究机构相互沟通，形成了一系列关于生物制品制备、指控和临床试验的指南规范。且指南的制定和更新速度快，能够适应基因治疗技术日新月异的发展速度。
2.2 我国基因治疗监管逐步规范
行业的发展离不开规范的监管体系，我国对于基因治疗的监管经历了有限制的自由发展期、全面叫停的整顿期之后正在逐步走向鼓励发展的规范化道路：
《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，制定了细胞疗法的技术要求，迈出了规范化要求的第一步；
《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》明确了开展临床应用的各方职责、技术准入门槛等，监管规范化逐步加强；2019年 6 月至今连发两份关于基因治疗生产、质控等全流程技术指导原则，体现出基因治疗生产要求的逐渐规范化以及业界对于基因治疗的理解不断深入。
此外，十三五重点提出发展基因治疗、地方政府和科研机构共同合作成立昆山小核酸产业基地等也体现出政策层面对于基因治疗的大力支持。相信政策的支持和规范化的监管将会为基因治疗的发展插上腾飞的翅膀。
3、 对标单抗药物，基因治疗处于腾飞拐点
3.1 抗体发展历史：技术革新驱动行业繁荣
以 1975 年 Milstein 和 Kohler 发明杂交克隆技术作为起点，单抗药物至今已发展了三十五个年头，单抗生产技术经历了四次革新，全球销售额也在不断攀升，从 2002年的 54 亿美金到 2019 年的 1150 亿美金，预计到 2025 年将会达到 3000 亿美金。
纵观单抗药物发展历程，不难发现每次单抗药物市值的攀升都来自于重磅产品的问世，如 1997 年的 Rituximab、1998 年的 Trastuzumab、2002 年的 Adalimumab、2004年的 Bevacizumab 等，将单抗药物带入了发展的快车道，从 1997 年到 2019 年，全球单抗市场以 25.7%的复合增速高速发展。
而这些重磅产品的背后则是技术的不断革新，从杂交克隆技术到重组 DNA 技术再到噬菌体展示、转基因小鼠技术，单抗药物的人源化程度不断提升，药效提升、免疫原性降低。
3.2 基因疗法发展历史：曲折中迎来曙光
以 1972 年 Friedmann 和 Roblin 正式提出“gene therapy”这一概念为起点，基因治疗领域已经发展了近 50 个年头。尽管期间历经起伏，近年来基因治疗药物的不断涌现证实基因治疗正在不断走向成熟。回顾基因治疗的发展史，经历了以下几个发展阶段：
（1）前两个十年：初期探索
1984 年，Cepko 团队成功设计逆转录病毒载体系统；随后的89 年，第一个获得授权的基因治疗在美国展开。基因治疗此时仍处于谨慎小心的探索阶段。
（2）第三个十年：火热开展
上世纪 90 年代，基因治疗的临床试验开始火热展开。1995 年第一个基因治疗的成功临床案例更是令基因治疗风头无两。然而，1999 年美国一名患者在接受基因治疗后因腺病毒载体引发的严重免疫副反应死亡，以及随后一系列试验暴露出的严重副作用，使得基因治疗跌落神坛。然而关于基因治疗的研究并没有停滞，1998 年 RNAi 机制的发现打开了基因治疗的另一扇大门，视线纷纷转向 siRNA 药物研发中。
（3）第四个十年：螺旋上升
进入21世纪后，siRNA 药物先后经历了资本的火热追捧和临床不顺后资本的冷遇，缺乏安全有效的递送系统成为这个阶段 siRNA 药物发展的最大掣肘。随着慢病毒、AAV、LNP、Galnac 等递送系统在基因疗法中应用的逐渐成熟，基因治疗逐渐走出困境。
（4）第五个十年：迎来曙光
2012 年第一个基因治疗产品 Glybera 在欧盟上市，且随后三年里不断有 ASO 药物问世，基因治疗不断回温。2017 年两款 CAR-T 产品获批上市，2018 年第一个 siRNA药物 Onpattro 的获批更是极大地提振了小核酸药物及整个基因治疗领域。
基因治疗与单抗药物都属于典型的技术驱动行业，随着递送系统在基因疗法中应用的逐渐成熟，基因治疗药物转化的壁垒被逐步攻破。2013－2017 年，全球基因治疗专利数量首次超越论文数量，意味着基因治疗迈入技术成果转化的发展阶段。
2017 年 FDA 批准了首个 CAR-T 疗法产品 Kymriah，次年批准了第一个 siRNA 产品Onpattro，且已上市产品的 65％都是 2017 年之后批准的，意味着基因治疗已经走到成功商业化和临床获益的爆发点。
任何药物赛道进入爆发期都离不开多款重磅产品销售端的成功，基因治疗已有多款产品展现出惊人的潜力。
近年来，基因治疗多款产品已经展现出或者正在展现销售上的惊人潜力，成功的代表药物是 ASO 药物 Spinraza，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，截至 2019 年底，其累计销售额为 47 亿美元。
另外，目前批准的两种siRNA 药物 Patisiran 和 Givosiran 也都取得了极好的销售额，Patisiran 在 2019 年上市的第一年销售额已超过 1.5 亿美元；AAV 药物 Zolgensma 获批后销量也持续上升，2020 年有望成为“重磅炸弹”级的产品。
未上市品种中更有诺华 97 亿收购的寄予厚望的 Inclisiran，Inclisiran 是针对 PCSK9 的 mRNA，降低低密度脂蛋白水平，在疗效上非劣于现有的两个单抗，且在注射剂型上有明显优势，每年只需要皮下注射 2 次，相信未来 Inclisiran 如能顺利获批，将改写 PCSK9 市场的竞争格局。
这些基因治疗药物正在逐步验证基因治疗商业化的可行性，也预示着基因治疗产业即将进入爆发期。
3.3 对标 Adalimumab 上市节点，我们判断基因疗法处于腾飞的拐点
对标 2002 年第一个全人源单抗药物 Adalimumab 上市节点，我们判断基因疗法处于腾飞的拐点。随着基因治疗适应症的不断扩展、技术和生产端不断革新带来成本的下降，预计未来十年基因疗法将会迎来快速发展，未来二十年将会逐渐步入成熟并成为经济增长的重要引擎。
据我们的测算，目前血液瘤和罕见病是目前基因疗法的主攻领域，目前已获批和处于临床 III 期的基因疗法也主要集中在血液瘤和罕见病，因此以部分血液瘤和罕见病市场为主对基因治疗未来五年内市场做一个保守估计，我们预计未来 5 年内基因疗法将创造 1203 亿美金市场。
（详见：拥抱生物医药第三次革命（下）-立潮头，基因治疗市场潜力无限）我们应该意识到，医疗行业任何的发展都需要科学的监管理念、足够的技术积累和持续的资金支持。而目前基因治疗行业作为一个已有数十年经验积累的行业，已经具备了相对完备的监管体系，同时中国药审改革中鼓励药物研发创新的导向已经越来越明显，同时科创板、港股 18A 的设立这些都为基因治疗行业的资本方带来了新的退出渠道和投资动力。
如果发展得当，基因治疗行业本身研发确定性极高，可以成为投资的最佳赛道，以小核酸药物为例，头部公司 Alnylam 公司的研发项目从 1 期临床进展到 3 期临床试验结果积极的成功率达到 54.6%，远远高于新药开发的行业平均值。
这样惊人的成功率，除了得益于目前管线 Biology 上多年来机理研究的透彻，也说明了基因治疗本身可以绕过很多小分子与单抗成药性的难题，展现基因治疗本身研发以及投资确定性上的优势。
可以预见，基因治疗所引领的生物医药第三次革命，将给整个医药投资界、资本圈带来深刻的变革。
本文作者：张文录 来源：财通证券 华尔街见闻有删改