根据世界卫生组织的统计，自1975年以来，全球肥胖症患者的人数翻了接近3倍，有超过19亿成人超重。肥胖症与2型糖尿病、癌症、心血管疾病等多种疾病的风险提高相关，然而，历史上有效降低体重的治疗手段却非常有限。大部分减肥药不但效果不佳，而且有严重的副作用。
然而，随着生物医药和科技公司对这一领域的投入，近年来新一代减肥疗法正在不断涌现。近日，美国化学会（ACS）旗下的C&EN杂志发表文章对这一领域的最新进展进行了盘点。
减肥药物开发的历史充满了波折，早在上世纪30年代，2,4-二硝基苯酚（DNP）成为首批用于减肥的化合物之一。它是一种线粒体解偶联药物，能够干扰身体生成和储存能量的化学反应，让能量以热量的形式释放，从而降低体重。
然而，它也会导致人体的体温不受控制地上升。虽然从来没有被现代监管机构批准，人们仍然从网上可以购买这种药物。在2001年到2010年间，不少人因为服用这一药物而去世。其中有一位28岁的年轻人把它当作健身工具，他去世的时候体内温度达到了41℃！
在60年代，美国FDA批准的减肥药都属于苯丙胺（Amphetamine）的衍生物，它们起到抑制食欲的作用，但是这类药物具有上瘾性，而且可能导致危险的高血压。它们虽然可能降低体重5~10%，但是不能长期服用。
90年代以来获得FDA批准的药物中，很多因为毒副作用而撤市，而且一旦停药，患者的体重通常就会反弹，这样的疗效并不能令患者满意。
新一代减肥药物的涌现
今年6月，美国FDA批准了诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发的Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）上市，用于长期治疗肥胖症患者。这是2014年以来美国FDA批准的首款用于普通肥胖症或超重患者的新药，也代表了新一代减肥药物开发的成果。
针对调节食欲的信号通路
Wegovy属于一类称为胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂的药物。它模拟GLP-1的功能，GLP-1是一种胃肠道分泌的激素，起到调节血糖的作用。几乎所有已经获批的GLP-1受体激动剂在治疗糖尿病患者时也能够导致体重下降。在针对普通肥胖症患者的临床试验中，Wegovy获得了优异的减肥效果，与生活习惯改变联用，平均降低患者体重超过15%，对照组的患者体重只降低2.5%。
在GLP-1信号通路以外，研究人员也在试图模拟其它与饥饿和饱腹感相关的激素的作用。其中包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），它是另一种肠道分泌的激素，能够刺激胰岛素的分泌。另一种激素是胰淀素（amylin），它是一种激发饱腹感的激素。
目前，多家生物医药和技术公司在开发针对这些激素信号通路的创新疗法，比如诺和诺德公司的胰淀素类似物cagrilintide与司美格鲁肽联用，已经在1期临床试验中获得积极减肥结果。目前它在2期临床试验中接受检验。
礼来公司的GLP-1/GIP受体双重激动剂tirzepatide已经在治疗2型糖尿病患者的多个3期临床试验中显著降低患者的体重。针对普通肥胖患者的3期临床试验正在进行中。此外，该公司的GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂LY3437943已经进入2期临床开发阶段。它开发的小分子GLP-1激动剂也已经进入1期临床阶段。
辉瑞（Pfizer）公司开发的小分子GLP-1受体激动剂danuglipron近日在治疗2型糖尿病患者的1期临床试验中也获得积极结果。它目前在2期临床试验中接受评估，治疗肥胖症患者。
阿斯利康（AstraZeneca）和Altimmune分别在开发GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂。阿斯利康的cotadutide的主要研发方向是治疗2型糖尿病和非酒精性脂肪肝，不过在临床研究中它也导致患者体重下降。Altimmune日前公布了pemvidutide的首个人体试验结果，在接受治疗12周后，将普通肥胖患者体重平均降低10%。
新锐公司探索减肥新策略
此外，多家新锐公司正在探索安全有效减肥的新策略。比如今年完成3500万美元A轮融资的Rivus Pharmaceuticals旨在开发更为安全的线粒体解偶联激动剂。在促进能量以热量消耗的同时，限制体温不受控升高的潜在风险。
基于苏黎世大学和哈佛大学研究成果成立的EraCal Therapeutics公司利用斑马鱼模型来发现改变食物摄取的化合物。该公司的两款在研疗法Era-107和Era-309靶向大脑中调控饱腹感和食欲的全新神经回路。
Gelesis公司和Sigrid Therapeutics公司的产品并不直接影响和饮食相关的大脑神经回路。Gelesis公司的Plenity是一种口服的水溶胶，它将两种天然成分——改造过的纤维素和柠檬酸交联在一起。Plenity颗粒进入胃部之后能够迅速吸水形成一种三维结构。它的质地和咀嚼过的食物非常类似，与食物混合在一起，能占去胃容量的四分之一，引发饱腹感，但是不会提供任何热量。它已经获得FDA批准，以口服医疗器械的方式上市。由于不进入血液和大脑就能产生饱腹感，它具有很高的安全性。
Sigrid Therapeutics公司开发的SiPore15是一种以二氧化硅为材料，直径只有微米级别的硅颗粒。这些微小的硅颗粒能够起到“分子筛”（molecular sieve）的作用，在肠道中将消化酶与未经消化的食物分离开，从而降低食物的消化和吸收速度。它也不会被人体吸收，具有良好的安全性。在概念验证临床研究中，它能够显著降低新确诊2型糖尿病和糖尿病前期患者的糖化血红蛋白水平。Sigrid公司表示它具有治疗肥胖症和其它代谢疾病的潜力。
展望未来
近年来，无论是学术界还是医药界，对肥胖的态度正在发生转变，它被视为一种影响个人健康的慢性病，需要长期的治疗。控制体重对人体健康的影响也显而易见。科罗拉多大学的Daniel Bessesen医生表示，对于超重或者肥胖患者来说，只需将他们的体重降低5%，就可以将患上糖尿病的风险降低60%。
随着对这一领域的投入，新一代药物有望为患者提供更为安全和有效的减重方法，对他们的健康产生深远的影响。印第安纳大学伯明顿分校（Indiana University Bloomington）的化学家Richard DiMarchi博士说：“我认为这将是医药行业、学术界和生物技术公司最重大的成就之一。”
本文作者：药明康德内容团队，来源：药明康德，原文标题：《让肥胖患者安心减肥！这些新方向你都知道吗？》