近日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，已向美国FDA寻求口服抗病毒疗法Paxlovid的紧急使用授权，用于治疗轻中度COVID-19患者。同时，它与联合国支持的药品专利池（Medicines Patent Pool）组织达成授权协议，旨在扩展这款疗法在低中收入国家的使用。此前，默沙东（MSD）和Ridgeback Biotherapeutics联合开发的molnupiravir已经获得英国监管机构的批准。这两款口服抗病毒疗法近日受到了广泛关注。今日，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者详细介绍与这两款口服抗病毒疗法的相关信息。
口服抗病毒药是抗击疫情的“工具箱”里的最新工具。业界专家表示，它们的出现对于治疗新冠患者，防止重症发生和患者死亡具有重要的作用。
口服抗病毒药物可以直接在家中服用，给患者迅速用药提供了便利，也减轻对医疗资源的压力。而且，它们的稳定性高，不需要特别的储存和运送方式，对于医疗资源相对缺乏的低中收入国家来说，更能够在治疗新冠患者方面发挥重要作用。
目前受到关注的Paxlovid和molnupiravir在临床试验中都已经表现出显著降低新冠患者住院或死亡风险的疗效。它们使用了两种不同的机制来抑制新冠病毒的复制。
Molnupiravir是一种核苷类似物，新冠病毒是一种RNA病毒，它增殖的一个关键步骤是利用RNA聚合酶复制编码病毒蛋白的RNA。Molnupiravir作为合成RNA的原料加入到RNA链中，会导致病毒因为RNA中出现过多错误而死亡。
而Paxlovid通过抑制新冠病毒的3CL蛋白酶起作用。新冠病毒进入细胞后，会利用细胞的蛋白合成机制生成包含多种功能性蛋白的长多肽链。这种长多肽链需要经过3CL蛋白酶的切割，才能生成功能性蛋白。Paxlovid通过抑制3CL蛋白酶的活性，让病毒的后续RNA复制过程无法进行。
▲新冠病毒复制周期的不同阶段，Paxlovid靶向蛋白酶切割步骤（图中第5步），molnupiravir靶向RNA复制和转译（图中第6步）
这两款口服抗病毒药物的快速开发有望给治疗新冠患者提供了新工具，同时，科学家们仍然在寻求与它们相关的一些科学问题的答案。
比如，口服抗新冠病毒药物的广泛使用会不会导致耐药性的迅速产生，让它们很快失去效果？耐药性的产生对我们来说并不陌生，无论是抗生素还是抗病毒药物，历史经验显示，它们的使用都会导致细菌和病毒产生耐药性，这是自然选择的结果。治疗HIV病毒和乙肝病毒的抗病毒疗法都很快让患者体内的病毒株产生了耐药性。
与治疗HIV病毒和乙肝病毒的抗病毒疗法不同的是，口服抗新冠病毒药物不需要长期服用，它们的疗程通常只有5天，因此不大可能给病毒带来长期选择压力，促使耐药病毒株的产生。新冠病毒产生突变的频率相对较低，因此可能延缓耐药突变株产生的速度。不过科学家们也指出，对耐药病毒株的产生需要长期和紧密监测。
解决耐药性的一个主要方法是使用“鸡尾酒”组合疗法。因为molnupiravir和Paxlovid使用不同的机制来抑制新冠病毒的复制，理论上它们联用可能带来更强的效果，并且防止耐药性的产生。核苷类似物和蛋白酶抑制剂抗病毒疗法的联合使用也早有先例，治疗HIV的“鸡尾酒”疗法之一就是将核苷类似物与蛋白酶抑制剂联用。
Molnupiravir和Paxlovid联用能否带来更好的效果还需要临床试验的验证。在考虑它们的疗效之外，组合疗法是否会导致更强的副作用，从而限制使用人群，也是科学家们需要考虑的问题。
提到副作用，想要在广泛人群中使用这些口服疗法，它们的安全性需要得到严格的验证。此前在The Journal of Infectious Disease上发表的一篇论文中，科学家们在体外细胞实验中，发现molnupiravir不但能够在新冠病毒的基因组中引入突变，而且可以在哺乳动物细胞的基因组中也引入突变。Molnupiravir会不会在人体细胞中诱发基因突变，这个潜在风险有多大因此也是科学家们关注的问题。在默沙东进行的动物实验和临床试验中，研究人员没有发现正常用药剂量下的基因突变风险。科学家们也建议对它的安全性进行长期的评估。
目前这两款口服抗病毒疗法的疗效只在未接种新冠疫苗的人群中得到评估，那么它们可以用来治疗接种新冠疫苗后出现突破性感染（breakthrough infection）的患者吗？
理论上，口服抗病毒疗法能够降低体内新冠病毒的水平，对防止疾病加重产生作用。但是在临床试验中，治疗接种过新冠疫苗的患者的效果可能更难衡量。因为，目前临床试验检验的是药物预防重症发生的效果，在打过新冠疫苗的突破性感染患者中，由于身体中已有的免疫力，出现需要住院或导致死亡的重症比例更低。这也意味着观察到抗病毒疗法的疗效变得更为困难。而且理论上，接种新冠疫苗的一个结果是人体中的记忆B细胞和T细胞“记住”了病毒的“模样”，在它们再次入侵的时候迅速产生中和抗体。如果口服抗病毒疗法用药不及时，人体的免疫反应可能已经控制住病毒的复制。
不过口服抗病毒疗法给控制疫情提供了更多的手段和策略。国际疫苗研究所（International Vaccine Institute）所长Jerome Kim博士指出，假如在世界的某个地方出现了一种能够逃避已有疫苗提供的免疫力的新病毒株，在获得有效疫苗之前，口服抗病毒疗法可以成为抑制病毒株扩散的一个有力工具。
不过口服抗病毒疗法产生疗效的关键之一是在患者受到病毒感染的早期使用。Molnupiravir和Paxlovid的临床试验分别在患者出现症状5天或3天内就开始用药。这对口服抗新冠病毒疗法的广泛使用提出了挑战。拥有有效疗法还不够，我们还需要便捷快速的诊断方法，在新冠病毒感染的早期就确诊患者，并且能够让他们迅速使用上有效的药物。
早日终结新冠疫情是一个需要多方面协作的过程。新冠疫苗、中和抗体、口服抗病毒药物、核酸检测，以及公共卫生措施，都将在其中贡献自己的力量。我们期待科学的发展给我们带来越来越多抗击新冠的工具，也希望我们能够有效地综合利用这些工具，早日终结疫情。
本文作者：药明康德内容团队，来源：药明康德，原文标题：《口服抗新冠病毒药物刷屏之下，这些问题仍然有待解答》