从Alpha、Beta到最新出现的Delta、Omicron，新冠病毒的变种层出不穷，给抗击疫情带来一个又一个的挑战。基因突变是病毒得以进行适应性演变和不断繁衍的重要工具，可以预见，病毒的变异不会停止，未来我们还有可能面对新的新冠病毒变种。如何应对不断出现的新变种？今天这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，对这些问题进行讨论。 
对多种变种产生保护能力的疫苗
预防新冠病毒变种的关键之一是开发能够激发对多个变种产生保护能力的广谱疫苗。目前，科学家们在采取多种策略，设计新一代疫苗。比如，mRNA疫苗平台的一个特点是，可以将编码不同抗原的mRNA结合在一起。Moderna公司用于预防巨细胞病毒（CMV）的mRNA疫苗包含了6种表达CMV不同成分的mRNA。在Beta变种出现时，该公司就开发了包含针对Beta变种和野生型新冠病毒的2价mRNA疫苗。该公司已经将开发靶向多种新冠病毒变种的多价疫苗作为应对Omicron变种的研发方向之一。
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北卡罗来纳大学的研究团队近日在《科学》杂志上发表的研究也验证了通过表达不同新冠病毒抗原提高疫苗覆盖率的效果。新冠病毒的刺突蛋白由不同的模块组成，包括N端结构域，受体结合域和S2蛋白域，研究人员从新冠病毒、SARS-CoV-1病毒和一种蝙蝠病毒中抽取不同的模块，拼接成的4种不同的刺突蛋白嵌合体，然后将表达这4种刺突蛋白嵌合体的mRNA混在一起注射到小鼠体内。他们发现，这样的疫苗接种方式可以激发针对多种冠状病毒的中和抗体反应。 
▲利用不同病毒的模块构建嵌合型新冠病毒刺突蛋白（图片来源：参考资料[2]）
另一种增加疫苗覆盖广度的方法是使用类病毒颗粒（VLP）。与可溶性抗原相比，VLP能够呈现多个抗原，从而交联B细胞受体，可能激发更强的免疫反应。历史上，已经有多款VLP疫苗表现出强力的保护效应，比如HPV疫苗Gardasil就是VLP疫苗，它激发的免疫反应持久性在5年以上。 
▲类病毒颗粒可能激发更强力的免疫反应（图片来源：Icosavax公司官网）
致力于开发VLP疫苗的Icosavax公司的首席执行官Adam Simpson先生表示，不管是不是使用mRNA表达，VLP与可溶性抗原相比在激发免疫反应的广度方面都具有内在的优势。该公司开发的VLP可以将不同的新冠病毒刺突蛋白结合在一个自我组装的核心上，从而激发广泛的免疫反应。 VBI Vaccines公司在利用称为包膜类病毒颗粒（enveloped virus-like particle）的技术平台在开发一款同时呈现SARS-CoV-1、MERS-CoV、和新冠病毒刺突蛋白的在研疫苗。 
▲VBI Vaccines公司利用包膜类病毒颗粒技术开发的候选新冠疫苗（图片来源：VBI公司官网）
这款名为VBI-2901的3价候选疫苗在小鼠实验中，与表达野生型新冠病毒刺突蛋白或Beta变种刺突蛋白的候选疫苗相比，能够更一致地对多种新冠病毒变种产生高水平的中和抗体和结合抗体。 
▲三价疫苗VBI-2901与单价疫苗相比，针对多种新冠变种产生更一致的免疫反应（图片来源：VBI Vaccines公司官网）
疫苗之外，另一个策略是开发能够中和多种新冠病毒变种的中和抗体，并且用它们作为预防性治疗。与疫苗相比，中和抗体的一个优势在于，对于免疫功能低下，对疫苗反应不佳的人群也能够提供保护效力。通过对中和抗体的改造提高它们的半衰期，一剂中和抗体有望为患者提供6个月到一年的保护。 不过阻碍中和抗体成为常用预防性疗法的一个重要障碍是中和抗体通常需要静脉输注，这对医疗资源的要求大大提高。业界专家认为，将中和抗体的给药方式从静脉输注转变成肌肉注射，将是推广中和抗体应用的关键。 
目前，有些生物技术公司已经开发出肌肉注射的广谱中和抗体。比如，Adagio Therapeutics公司的在研中和抗体疗法ADG20，在设计时就特意靶向了一个在SARS-CoV-1，新冠病毒和多种蝙蝠病毒中保守的表位。这让它可以对多种新冠病毒变种保持中和活性。该公司近日发布声明指出，从基因序列来看，最新出现的Omicron变种刺突蛋白上携带的突变，也不会导致这一变种逃避ADG20的中和效力。 找到能够与尽可能多的病毒变种结合的中和抗体是预防未来大流行的关键。这也是Vir Biotechnology公司开发预防性抗体的目标。该公司和葛兰素史克（GSK）联合开发的sotrovimab也是一款可以肌肉注射的广谱中和抗体，靶向新冠病毒受体结合域的一个保守表位。该公司近日发表的声明指出，体外实验显示，Omicron变种刺突蛋白上携带的部分关键性突变，并没有显著影响sotrovimab的中和效力。 目前，这两家公司正在进行实验，验证它们的中和抗体对携带所有Omicron变种刺突蛋白基因突变的假病毒是否具有中和能力。 近日辉瑞开发的Paxlovid，和默沙东/Ridgeback Biotherapeutics公司联合开发的molnupiravir受到广泛关注。它们分别靶向与新冠病毒复制过程相关的3CL蛋白酶（又名Mpro）和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。新冠病毒变种携带的突变主要出现在它的刺突蛋白上，而这些抗病毒疗法的靶点不是刺突蛋白，因此受到变种的影响较小。业界专家认为，这两款抗病毒疗法对Omicron变种仍然有效。目前，针对RdRp和Mpro的多款其它抗病毒疗法也已经进入临床开发阶段，有望在为抗击病毒变种带来新工具。 
▲部分处于临床开发阶段的抗病毒药物（数据来源：参考资料[5]，药明康德内容团队制图）
由于这些抗病毒药物还未得到广泛使用，它们的使用是否会导致新冠病毒产生适应性变异，从而产生耐药性，仍然需要实践的检验。科学家们也指出，对于耐药病毒株的产生仍需要长期和紧密监测。 解决耐药性的一个主要方法是使用“鸡尾酒”组合疗法，比如molnupiravir和Paxlovid使用不同的机制来抑制新冠病毒的复制，理论上它们联用可能带来更强的效果，并且防止耐药性的产生。 近日出现的Omicron变种，对医药产业应变能力再次提出了挑战。从科学角度来看，目前有多种策略可以增强对新冠病毒变种的预防或者治疗。成功的关键不但需要科学的突破，也需要多方齐心协力，持之以恒地投入和开发这些创新疗法。著名学者何大一教授曾经在去年的药明康德“科学战疫线上论坛”上指出，新冠疫情是最近20年第三次冠状病毒爆发了。SARS结束之后，许多抗击SARS的科学研究并没有持续进行。这次我们需要吸取教训，无论做什么都必须持之以恒，坚持开发足以覆盖多种冠状病毒的药物。生物医药产业已经以创纪录的速度开发出第一批新冠疫苗和治疗手段，我们期待在针对新冠变种的研发方面，再看到业界交出的满意答卷。 参考资料：
[1] Preparing for the next plague. Nature Biotechnology, https://doi.org/10.1038/s41587-021-01140-x
[2] Martinez et al., (2021). Chimeric spike mRNA vaccines protect against Sarbecovirus challenge in mice. Science, DOI: 10.1126/science.abi4506
[3] ICOSVAX. Retrieved December 1, 2021, from https://investors.icosavax.com/static-files/1d5b8c52-9992-460c-8af4-fd399add6602
[4] ADAGIO THERAPEUTICS REPORTS THAT NONE OF THE MUTATIONS PRESENT IN SARS-COV-2 VARIANT, OMICRON, ARE ASSOCIATED WITH ESCAPE FROM ADG20 NEUTRALIZATION IN VITRO. Retrieved December 1, 2021, from https://investors.adagiotx.com/news-releases/news-release-details/adagio-therapeutics-reports-none-mutations-present-sars-cov-2
[5] A tale of two antiviral targets — and the COVID-19 drugs that bind them. Retrieved December 3, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41573-021-00202-8
[6] Omicron shows why industry needs to update its priorities. Retrieved December 3, 2021, from https://www.biocentury.com/article/641175/omicron-shows-why-industry-needs-to-update-its-priorities
本文作者：药明康德内容团队，来源：药明康德，原文标题：《新冠病毒变种层出不穷，科学家们该如何应对？》
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