摘要：
当前是布局肿瘤早筛，非常好的时间点。
不是所有的肿瘤都适合做早筛，也要考虑其卫生经济学指标。
同一产品回顾性和前瞻性的临床研究数据，会表现出巨大差异，企业要谨慎选择临床策略。
精密科学的成功，除了过硬的产品质量外，也得益于其商业化的成功。
在由E药经理人等承办的2021中国医药企业家科学家投资家大会（简称“启思会”），2021年度中国券商十大医药技术研报发布会上，东吴证券研医药行业首席分析师朱国广对《肿瘤早筛撬动千亿市场，掀起时代革命》报告进行了精彩分享。
肿瘤早筛意义重大
“当前是布局肿瘤早筛，非常好的时间点”，朱国广在会上分享道。
据2020年世界卫生组织癌症研究机构发布的数据。2020年全球新发肿瘤癌症病例1929万例，死亡病例996万例。其中中国2020年，癌症新发病例是在456.9万例，死亡是在300.3万例左右。中国的这些数据分别占全球的比例是23.7%和30%。无论是从全国的死亡率还是发病率，中国可以说都是全球肿瘤发病和死亡率的第一大国，尤其是死亡率，它的占比相对发病率还高出7%。
这个数据说明，中国的肿瘤无论是检测还是预后水平，仍需要进一步提升，肿瘤早筛意义重大。
另外，2020年中国前五大肿瘤肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌和肝癌。例如，结直肠癌，它首先是到腺瘤，然后经过5~10年发展，逐渐发展成结直肠癌肿瘤。其时间窗口相对而言非常长，但如果能在结直肠癌一期时就能够发现，那么其5年期的生存期能够达到90%左右。如果是在晚期四期发现，那么5年的生存期仅在15%左右。
参考目前中国CSCO肿瘤指南，目前我国提倡对国内不同的肿瘤在做不同的早筛。比如，针对肺癌，主要是建议使用CT进行筛查；原发性肝癌，是通过超声和AFP 来进行筛查；结直肠主要通过高危因素问卷和FIT筛查。此外，宫颈癌、乳腺癌在指南中也有相应的推荐方法。
不是所有的肿瘤都适合做早筛
朱国广表示，一个比较好的肿瘤早筛产品，具备较高的特异性和灵敏度是重要的指标。此外，还应该具备较好的卫生经济学指标，“不是所有的肿瘤都适合做早筛”。
例如，单癌就非常适合做肿瘤的早筛，它用比较简便的方法，比如采粪便来实现采样。另外，如果说发现早期肿瘤后，能够通过介入的方式很快的处理掉的肿瘤，也比较适合做早筛。例如结直肠癌，无论是美国还在中国，都被认为非常适合做早筛。
但有些就不适合，例如甲状腺癌筛查，甲状腺乳头状瘤是常见肿瘤，常规体检即可检出。1999年，韩国政府启动了一项全国癌症和其他常见疾病筛查计划，虽然甲状腺癌筛查不再该计划中，但将超声检查作为30-50美元的廉价附加服务。此后，韩国的甲状腺癌发病率急剧上升，同时数据显示韩国国内16个行政区的甲状腺癌发病率与筛查普及率有强相关性，接受甲状腺切除手术的患者数量大幅提升，但是甲状腺癌死亡率20年来却没有明显变化。显然韩国的甲状腺癌的早期筛查卫生经济学意义较低，造成过度诊断。
朱国广强调，肿瘤早筛的市场规模可以达到千亿元，但是这需要共同的努力才能实现。肿瘤早筛领域要想获得较好的发展，一定离不开政策的支持。当前，国家从肿瘤的治疗到预防方面，国家政策的推动力度不断加大。
2016年，健康中国2030规划中提到，要为全人群全生命周期提供持续的慢病管理，同时总体癌症的5年的生存期要提高至少15%。这也意味着，我们的5年生存期要有明显的提升，让肿瘤能够慢病化。2019年，健康中国行动提出再次提出，从2022年到2030年，我国癌症的5年生存期要从43.3%提升到46.6%。同时肿瘤防治核心知识的知晓率，要分别达到70%- 80%以上，高发地区的重点肿瘤的早诊率要达到55%以上。
国内70%的企业在布局ctDNA
在肿瘤早筛的技术上，此前主要是依靠测试组织细胞、影像学来实现。但是液体活检的循环肿瘤细胞CTC和ctDNA技术正在兴起。目前CTC的检测主要是在肿瘤发生转移以后，肿瘤上皮细胞，随着它的凋亡逐渐流传到肿瘤血外周血，在这种情况下，能够捕捉到肿瘤的相关信息，但这种检测技术应用到患者的时机，相对而言已经相当滞后。“我们认为ctDNA的方式潜力相对而言更大，”朱国广说道。
数据显示目前国内70%的企业在布局ctDNA， 约有25%的企业在布局CTC。目前ctDNA采用业内常用的液体活检的方式去检测基因突变。肿瘤的发生很大程度上是由基因突变导致的，无论是非小细、小细胞肺癌，还是结直肠癌，它都是由基因突变导致。在这种情况下，通过检测ctDNA的方式来检测基因突变，以实现肿瘤早筛产品的设计。
另外一种方式是通过ctDNA来测基因的甲基化。
DNA的甲基化是一种表观调控修饰，可以在不改变碱基序列的情况下，参与调控蛋白质的合成。从国际趋势上来看，目前是一个比较好的一种方法。目前甲基化的明星靶点有SEPT9/MGMT等。FDA批准结直肠癌早筛产品 Epi proColon后，国内随后也批准了博尔诚、为真生物、透景生命的SEPT9甲基检测试剂盒，但均为辅助诊断用途。韩国用于结直肠癌检测的SDC2甲基化产品EarlyTect获批后，国内康立明生物、艾德生物的SDC2甲基化检测也随后获得NMPA批准（同样为辅助诊断用途）。
朱国广分析道，当前海外已经获批靶点的甲基化检测产品国内较容易获证并推动商业化，但单靶点甲基化检测产品较难获批早筛用途，而仅作为金标准检查的辅助诊断手段。
此外，朱国广在会上提出，基因组学，表观基因组学，转录组学和蛋白质组学等多组学的发展，也逐渐成为肿瘤早筛，尤其是泛癌早筛研发的主要的方向。
大规模临床研究、商业化任重道远
但是，肿瘤早筛产品的最终上市，必须要有大量的临床数据，这种大量的临床数据是获批的有利证据。目前，临床数据分为两个方面，一是回顾性的临床数据，第二是前瞻性的临床研究数据。现在目前这两个数据虽然有一定的共同点，但是也表现了巨大的差异。
某公司的检测产品，在2018年通过回顾性的研究，它的灵敏度和特异性数据都非常好，灵敏度的高达69%到98%不等，特异性达到99%。但是做前瞻性的研究的时候，数据出现了巨大的差异，它的灵敏度仅有30%，特异性在95%左右。朱国广强调，这就提醒企业，产品临床策略的选择非常关键。
例如精密科学，其Cologuard产品做了15万人，目前还在做数据。这种情况下，企业就必须要有大规模的资金的支持。精密科学成立于1995年，2011年纳斯达克上市。该公司自2003年开始推广其基于sDNA早期肠癌筛查技术preGen-Plus，并最终获得FDA批准上市。2008年，该公司研发新一代结直肠癌早筛产品Cologuard较PreGen-Plus在DNA提取、稳定性、产品性能方面大幅提高，并于2014年获FDA批准上市，随后相继进入多方医疗组织的癌症筛查指南，实现快速放量。
目前精密科学选中了三个生物标志物，其中第一个就是甲基化。甲基化现在主要检测 BMP3、NDRG4 。另外，是通过生物标志物检测DNA序列中KRAS基因突变点。三是，通过测便血隐血中的血红蛋白，该检测已经被普遍用于结直肠癌筛查手段FOBT和FIT中。
在产品性能上，Cologuard表现出对结直肠癌92.3%的灵敏度，对进展期腺瘤42.4%的灵敏度，NPV值分别为99.94%与94.79%，均优于FIT。然而对于同时排除结直肠癌与进展期的特异性指标，Cologuard劣于FIT。分组结果上，Cologuard显示出对于男性、60岁以上老人、白种人和非裔美国人较好的检测灵敏度，而对于亚裔人群，Cologuard进展期腺瘤的灵敏度仅为30.8%。
精密科学之所以能够成功，除了得益于它过硬的产品质量之外，其商业化也比较成功。2020年该公司应收达到14.9亿美元，其中癌症筛查产品8.15亿美元，占比55%。至2021年4月9日，该公司总市值达到212亿美元，较最初上市翻了200倍。并且在2020年10月该公司宣布合计以21.5亿美元的先进及股票为对价收购另一早筛巨头Thrive，有效提升了该公司在泛癌筛查领域的竞争力。“也就是说技术再好，数据也非常好，产品获批后没有比较好的商业化团队来去从把产品变成收入，企业也依旧发展困难”，朱国广强调。
若企业拿到IVD证则早筛产品可独立销售，否则早筛产品只能镶嵌进整体的LDT（临床实验室自建项目）服务，通过卖产品的模式来实现商业化。但是目前国内对LDT这种方式，仍处于灰色地带。
本文根据东吴证券研医药行业首席分析师朱国广在中国医药企业家科学家投资家大会（“启思会”），2021年度中国券商十大医药技术研报发布会上发言整理，观点仅供参考，不构成投资建议。
本文作者：来源：E药经理人，原文标题：《“不是所有的肿瘤都适合做早筛 ”，撬动千亿肿瘤早筛市场，技术、政策、商业化能力缺一不可！》