2022年1月24日，《Lancet Microbe》在线刊登了国内首个进入临床的信使RNA (mRNA) COVID‑19 疫苗-艾博生物联合沃森生物开发的ARCoV的I期临床试验结果。
ARCoV的I期临床试验是一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照及剂量递增的临床试验。该试验的主要目的是探索ARCoV的下一步试验剂量。在该项试验中探索5、10、15、20和25微克这5个剂量，每一个剂量组入组了20例受试者。该试验确定了ARCoV II期临床的试验剂量为5、10和15微克，同时初步观察到了ARCoV安全性良好，有初步的免疫原性。
1）中和抗体滴度结果如何正确解读？
Nature Medicine杂志曾发表的研究显示，中和抗体与康复者血清的比值与疫苗保护效力呈现很强的正相关。
在ARCoV的I期试验中，15微克试验组诱导的中和抗体滴度最高，是WHO新冠康复患者血清中和抗体的2.04倍。这一数值与辉瑞/复星疫苗在中国进行的I期临床实验的比值（2.1）接近。因此，这个比值显示了ARCoV的初步有效性。
2）不良反应结果如何正确解读？
多个同类研究显示，mRNA疫苗带来的不良反应不仅仅是发热。ARCoV的接种部位疼痛、疲劳/乏力、头痛、寒颤等其他常见不良反应的发生率与国外同类产品相比相对较低。除发热外，其他症状均未达到3级。在注射部位反应或其他系统性不良事件方面，可以看出ARCoV (15微克) 安全性与其他相似抗原设计的新冠mRNA疫苗在I期试验中的数据相当。
临床试验的过程中，发热是申办方需要主动收集的不良反应之一，但是在评估、记录、和分析的过程中，不同的试验设计对退热药物使用的标准不尽相同。ARCoV公开的研究方案对于退热药物的使用是有明确使用限制的，直至受试者体温高于38.5°C且无法耐受时才给予口服对乙酰氨基酚进行退热治疗，而38.5°C也恰恰是触发NMPA标准3级发热的临界温度，这可以看到mRNA疫苗在临床的真实表现，更有利于药物安全性的搜集和对于后期试验中不良反应的管理和控制。诚然，在更多的临床试验中，受试者可根据自身情况自行决定是否服用退热药物，也就是说，患者在出现发热症状的初期就可以自行用药控制，这种对体温的药物干预可使得3级发热的发生率显著降低。并且FDA关于3级发热的标准为39°C，而中国的标准为38.5°C，这主要是体现了监管机构对于不良反应的标准和对受试者安全性的重视，在这一方面，NMPA对受试者的安全性是更为关注的。在BNT162b1的I期中国人群试验中可以看到30微克剂量组每一针接种后解热或镇痛类药物的使用较高（下图），这同样导致3级发热的发生率相较ARCoV显著降低。
综上，ARCoV与其他mRNA新冠疫苗的I期安全性结果相当
3）剂量探索结果如何正确解读？
mRNA疫苗可以同时诱导体液免疫和细胞免疫。从理论上说，自然免疫和获得免疫需要达到平衡，综合考虑体液免疫和细胞免疫，10微克以上药效似达到稳态。这一点也在其他mRNA新冠疫苗的临床实验中观察到类似趋势：并非越高剂量抗体水平就越高，这不仅是mRNA，而是疫苗的普遍现象。
根据公开临床数据分析显示（下图），在体液免疫和细胞免疫中，5微克的剂量即可以诱导较强的免疫反应，10微克以上的药效似达到稳态。剂量探索需要综合考虑有效性和安全性。
综合考虑安全性与有效性数据，5、10和15微克应是进一步开展II期临床试验的合适剂量。ARCoV的III期临床试验剂量15微克是由更大样本量的II期临床试验安全性和有效性分析决定。
总结
疫苗的安全性评价应建立在对大规模人群、长期的观测的基础上。因I期研究的主要目的是剂量探索，且样本量较小，故个体受试者的不良反应对整体结果影响较大。不过基于目前数据，ARCoV的安全性与其他疫苗相当，且初步显示了有效性，如果需要分析更全面的安全性和有效性数据，还应该着眼后期大规模样本临床研究的情况。新冠疫情已经在全球肆虐了超过两年，希望我们距离国产新冠mRNA疫苗不会太远。
本文作者：Armstrong，来源：医药笔记，原文标题：《如何正确解读国内首个新冠mRNA疫苗I期临床结果》