FDA将对基于单一国家临床试验数据审批“变脸”，监管趋严的风声已经沸沸扬扬的传了好一阵，第一个确实的消息落在了信达和礼来的PD-1上。
01 风向忽然变了
2月10日，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）就礼来与信达的PD-1抑制剂sintilimab（信迪利单抗）针对非鳞状非小细胞肺癌的BLA申请进行了投票表决。委员会投票建议需要在获批前补充额外临床试验，证明信迪利单抗在美国人群和美国医疗实践中的适用性。
这场准备了两年多的出海尝试暂时以这种并不尽如人意的方式告一段落。
这并不是信达一家所面临的问题。作为国内第一个做PD-1大适应症去美国常规申报的中国创新药企，信达自然承担了更大的风险，但其实直到2021年12月之前“一切进展得都相对顺利”。
去年12月国内开始嗅到美国在国产PD-1出海这件事上的态度变化，风向忽然变了。
最直接的声音来自FDA的官员。
2021年12月16日，FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur在接受媒体采访时指出，目前FDA新药获批中靠单一国家临床数据的情况“存在问题”，并点名中国。他表示这与美国倡导的在临床试验中增加患者多样性的原则“背道而驰”。
Richard Pazdur是FDA肿瘤药物审评中最具影响力人物，2005年FDA肿瘤卓越中心创立伊始便一直担任该机构主任。如此尖锐的声音从他口中发出，纵然不是官方正式声明也无异于向中国创新药出海这摊池水中投下了巨石。
2018年Richard Pazdur曾到访中国，那时他还明确地“鼓励”中国公司将PD-1/PD-L1带入美国市场，与跨国大药企竞争来降低美国高昂的药品价格。“只要质量好，FDA一定会接受仅依靠中国临床数据的申请。”他当时这样说道。2019年美国癌症研究协会举办的会议上，Richard Pazdur再次公开表示“中国公司赴美竞争PD-1价格，可能对所有人都是件好事。”
从“好事”到“问题”的落差刺激着外界神经的同时，似乎也预示着接下来FDA可能采取的行动。今年1月份花旗银行就解读，美国或许将基于同质化竞争、临床资源和定价体系等多方面因素考虑收紧对中国PD-1单抗的监管。
中国农历新年一过，Richard Pazdur再次公开表示国际多中心临床试验，而非单一国家数据，才是横跨全球药物开发和监管协调的桥梁，并将自己2019年鼓励中国数据PD-1来美国申报的表态称作“可能被利用的监管漏洞”。Richard Pazdur在外媒的追问中表示自己有权改变态度，对中国抗肿瘤药没有歉意。
到2月8日晚FDA挂网ODAC会议的首批材料，FDA针对单一国家临床数据收紧监管的信号被正式地释放了出来。恰恰是这场针对国产第一个出海PD-1的ODAC会议充当了FDA阐明“新规则”的发言场。
对此，有担忧的声音说未来FDA针对中国药企的监管将越来越严，这将重创中国创新药的出海之路，前途一片黯淡。
对于这种论调，FDA前审评专家王亚平只同意其中的一小部分。“FDA的监管比以前更加严格了，至少在癌症药物上比以前更加严格了，这点毋庸置疑。”
在王亚平看来，任何药企初与FDA接触都需要磨合期，现在也正是“大批中国创新药企业集中跟FDA接触的初级阶段”，这次信达在ODAC所遇到的挫折便是一次需要磨合期的体现。“面对监管层的政策调整，中国创新药企应该思考的是如何在磨合中调整自己的获批策略，做好预案应对可能的挑战。实际上，目前至少有25个完全或主要基于来自中国临床数据的申请计划进行提交或正在被FDA审批。王亚平对此表示担忧，“如果都是像PD-1一样在美国市面上已经有很多同类产品的情况，只是以单一中国临床数据提交，后面的路应该会比较艰难了。”
不过，他同时是“喜忧参半”的，“这几年中国医药企业发展迅速，这么多中国企业出海了，说明临床试验质量也有了极大提高，这是对于我们整个产业多年努力和中国药监部门改革成果的一个肯定。”
信达所遇到的挫折，既是中国创新药在当前所处阶段必然要经历的成长过程，也是中国创新药企进入下一阶段必须要勇敢迈出的一步。创新不是一蹴而就，拔苗助长，药企在成长，资本市场也要成长，每一个人都要成长，挫折是常态，以一颗更从容和平常的心来对待。
02 已驶入了大洋
中国的创新药企，是有理想的。
一年前，E药经理人在访问医药行业头部的36家创新药企的CEO和科学家关于未来十年畅想时，得到了同一个答案：打造世界级中国创新药企，见证中国创新药惠及全球患者。
他们甚至在数字上达到共识：中国将有超过10个原创新药（FIC）在全球同步上市，并逐步被全球认同；中国将有1~2家创新药企跻身全球TOP20药企榜单，包括可能通过海外并购形成的药企。
当前国内多数已出海的创新药企均处于将产品License out和在海外设置临床团队或者自主开展国际多中心临床研究这两个阶段。国际多中心临床试验是药企国际化必须要闯过的第一关，早从2014年~2015年开始就有最先一批创新药企开始试水。据科睿唯安的数据，2015年时国内仅在海外的14个国家开展临床，项目总数只有48项。而到了2019年，中国药企在海外临床试验的布局国家已超过50个，累计项目总数超过340个。
以信达、百济为代表的中国创新药企已经出发了，走在前面。虽然开辟必然是艰难的，但也是中国创新药出海积累实战经验必要的“垫脚石”。
信达相关负责人就表示此次PD-1出海所遇到的波折，也是信达管线后续更多产品走向全球化必不可少的尝试和经验。申报帮助信达建立了完整的海外申报流程平台，积累了与海外监管机构沟通、与跨国药企学习、与第三方机构实战等大量海外申报经验。“与FDA的交流让我们更加确定了创新出海的道路是走得通的，而且更加清晰该怎么走。”
不过也不得不承认，现阶段国内创新药的全球化之路才刚刚开始，从国际认可药品标准迈向国际商业化进程任重而道远。
从目前来看，国内药企在国际多中心临床上主要存在两方面问题：一是企业对海外不同市场的法规理解不深入，对项目方案设计中可能的风险评估不是很充分，包括海外对一些实验室的技术和方法学方面的要求可能更高，之前国内做出来的数据，未必能用到海外申报。有的项目可能已开始临床启动，资金投入也很大，但在和欧盟或美国药监部门进一步的沟通后，才发现之前的设想有一些“硬伤”，导致后续的研发策略要有很大的改动。
二是药厂与研发外包的各个合作方之间的沟通合作，其实是一个相当复杂的系统性工程，涉及到不同领域的很多企业以及相应的法规。对于本土企业出海的国际多中心项目，一个项目在计划、实施、出现问题时，什么时间点要和哪些stakeholder沟通和确认什么事项，先后的次序以及重要等级，这些对项目组成员的要求是非常高的。经验不足，沟通不到位，非常容易延误项目，甚至引起各团队之间的矛盾和不信任感，这也势必更影响合作的质量。目前来看，无论是药企还是CRO，真正具备全局观和优秀沟通能力的项目负责人还是很稀缺的。
业内也一致认同，国际化不是简单地把中国创新药的权益转让出去，而是真正让中国的创新药在海外获批、在国际市场上销售，甚至通过并购来壮大自己在国际上的地位。
03 中国新药向外探索、突破
还应该看到的是，道阻且长中中国创新药企所做的努力。
不论是在未达理想终点的开拓药业，还是仍在努力沟通等待消息的传奇生物，抑或是冲锋在前的信达生物，都会成为中国创新药探索发展历史中值得被记住的一页。
远不止这些，还有一些变化也应该被看见。
在产品输出上，从2020年四大国产PD-1出海，到CD47单抗、SHP2抑制剂等潜在First in class的产品被跨国药企青睐，再到国产ADC出海交易刷新的纪录等等，这些都是中国创新药企们过去多年沉淀结出的果实。
在国际多中心临床上，中国仅在美国开展的临床试验从2015年的15个迅速增长到了2018年的60个，短短五年间中国创新药已经在美国生根发芽。而截至去年8月，在药物临床试验登记与信息公示平台上登记的国际多中心临床试验更是达到了1141项，占试验总数比例超过8%。
在人才国际化上，越来越多的创新药企在海外自建了研发、临床和注册团队，并且通过在关键岗位上引进海外高端人才，将海外团队实现本土化，真正地去融合到全球的舞台。据E药经理人不完全统计，自2021年1月1日至今，至少有15家本土企业引入海外高端人才。其中，任命首席医学官6位、首席财务官2位；首席科学官、开发官、运营官各1位；商务拓展负责人1位；副总裁及总裁级别5位。
其中也包括创新转型较为成功的恒瑞，去年10月任命了Joseph E.Eid担任恒瑞（美国、欧洲）首席医学官。更早地在海外招兵买马是一些国内的生物新贵公司，譬如百济和信达，其中百济近一半高管都是海外面孔，信达更是吸引到了国际顶尖免疫学家刘勇军的加盟，成立了信达国清院和美国实验室，仅在美国的研发团队规模就已经扩展到了上百人。
在潜力候选产品上，中国创新药国际多中心临床中出现了越来越多的潜力的BIC/FIC项目，比如TIGIT单抗、CD47单抗、SHP2抑制剂、BCL-2抑制剂等等在全球临床进度都能冲进全球前三/五。还有更多的新药种子在路上，比如百济庞大的临床前候选管线，信达全球研发平台国清院在研的80多个潜力FIC/BIC产品，以及在美国成功递交的近十个新药种子。同时针对Fast follow项目，一些熟悉海外注册的药企也采取了差异化的适应症进行注册，比如擅长细胞凋亡、熟悉海外政策的亚盛医药，面对已有上市药物将自己的海外临床方案设置成竞品耐药后使用的适应症，从而巧妙地规避竞争。
这些变化不应被掩盖，中国创新药企从各个方向的突破，失败也好成功也罢，对于中国生物制药行业的蓬勃发展都是添砖加瓦。
本文作者：Jessie 苏唐，来源：E药经理人，原文标题：《 “变脸”的FDA，受阻的国产PD-1，中国创新药出海何去何从》