去年12月，美国FDA批准诺华公司的Leqvio上市，这是一款“first-in-class”siRNA疗法，只需每年两针就可以显著降低PCSK9蛋白的表达，从而显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平。靶向PCSK9的单克隆抗体疗法在2015年首次获批之后，针对PCSK9的新药开发迎来复兴。多家医药和生物技术公司在利用几乎所有可以想象的治疗模式靶向这一靶点。近日，美国化学会旗下的C&EN网站对这一领域的新药开发进展进行了盘点。
过去15年来，药物发现科学家们一直在寻找抑制PCSK9的方法。在2003年，研究人员发现在PCSK9基因中出现的突变会导致PCSK9蛋白的表达升高，并且推动LDL-C水平的上升，导致家族性高胆固醇血症（FH）的发生。
之后不久，另一个研究团队报告在少数人中存在自然发生的抑制PCSK9表达的基因突变。这些人具有非常低的LDL-C，并且心血管疾病发病率显著下降，而且没有显示出其它的不良作用。PCSK9靶点的发现充分体现了人类遗传学在新药开发方面的威力。
经过人类遗传学验证以外，PCSK9的几个其它特征让它成为一个特别有吸引力的靶点。PCSK9蛋白主要在肝脏表达，而肝脏是多种治疗模式容易靶向的器官。“它是一个从药物递送角度来说表达在正确组织里的高度验证靶点。”默沙东发现化学负责人Robert Garbaccio博士说，“这给业界推动创新打开了大门。”
心血管疾病是世界上导致死亡的首要原因，即使在他汀类药物广泛使用的今天，它仍然导致每年三分之一的死亡。这一领域仍然具有重大未满足的医疗需求。通常，PCSK9蛋白调节细胞表面LDL受体的降解，抑制这一蛋白的活性让更多的LDL受体驻留在肝细胞表面，让它们能够从血液中清除更多LDL-C。已经获得FDA批准的抗PCSK9单克隆抗体能够将LDL-C水平降低60%，表现出优秀的活性和安全性。
目前的在研疗法主要从两个方向进一步改良PCSK9的抑制。一个方向是使用创新治疗模式，延长PCSK9抑制剂的生效时间，从而提高患者用药的依从性。在预防心血管疾病方面，患者的用药依从性至关重要。目前获批的抗体疗法需要每隔两周注射一次，给患者的使用带来不便，而已经获批的siRNA疗法Leqvio只需要每隔6个月注射一次就能持续将LDL-C水平降低50%左右，给患者接受治疗带来了便利。
在siRNA之外，反义寡核苷酸疗法也能够通过靶向编码PCSK9蛋白的mRNA，长期降低PCSK9蛋白的表达。而Verve Therapeutics公司开发的基因编辑疗法则更进一步，该公司的单碱基编辑疗法Verve-101旨在通过编辑PCSK9基因，达到一次治疗，永久降低PCSK9蛋白表达的效果。Verve公司的首席执行官Sekar Kathiresan博士表示：“我们的目标是最终解决动脉粥样硬化性心血管疾病。”
该公司去年公布的非人灵长类动物实验结果显示，一次Verve-101治疗，可以在动物中持续降低LDL-C水平60%，并且维持15个月。这一疗法预计将在今年下半年进入人体临床试验。
另一方面，基于小分子和多肽的口服PCSK9抑制剂的开发正在受到越来越多的关注。“我们和产业其它成员已经为发现能够扰乱PCSK9和LDL受体相互作用的传统小分子抑制剂努力了许多年。”默沙东的Garbaccio博士说，“我们认为让患者获得口服药片会带来巨大的改变。”
开发小分子药物的挑战是LDL受体和PCSK9蛋白相互结合的界面很大，这让扰乱它们之间的相互作用变得非常困难。默沙东的科学家最终发现了分子量在1000~2000之间的大环多肽化合物，它们的分子量比传统的小分子要更大一些，不过同时赋予了它们扰乱LDL受体和PCSK9蛋白结合的能力。
然而，因为它们的分子量更大，这些候选化合物穿越细胞膜的能力下降。为了克服这个阻碍，科学家们使用了称为渗透增强剂的脂质分子，它们能够帮助化合物从肠道进入血液循环。
默沙东的主打口服PCSK9抑制剂MK-0616在1期临床试验中表现出良好的活性和安全性。去年在美国心脏协会年会上公布的数据显示，在接受他汀治疗的患者中，加入MK-0616能够将LDL-C水平降低约65%。默沙东实验室总裁Dean Li博士在近日接受的访谈中表示，这不但是有效的口服PCSK9抑制剂，而且是降低LDL-C效果最好的口服药物之一。鉴于LDL-C是预测患者心血管疾病风险非常好的生物标志物，他对这款在研疗法的未来充满信心。
C&EN的文章指出，多家医药公司和生物技术公司的PCSK9靶向疗法已经进入临床开发阶段。在中国，包括恒瑞医药、君实生物、信达生物、康方生物、天广实生物、天士力生物、信立泰等在内的许多公司也在进行PCSK9抑制剂的开发。
C&EN发表的文章表示，靶向PCSK9疗法的多样性证明，一个好的靶点能够让产业界翻出新药开发工具箱中的所有工具。默沙东的Garbaccio博士说：“我认为PCSK9将是现代药物发现的典型代表。”