自新冠疫情以来，mRNA新型疫苗凭借可快速设计、合成和制备以及具备高效、灵活等多重优势，在传染病领域发挥了重要作用。
通过在新冠mRNA疫苗开发项目的经验积累，mRNA平台优势已得到充分验证。针对其他疾病领域的治疗，也在陆续开展。
mRNA药物在国内的生物制药行业内得到了前所未有的关注，已然成为了最热门的赛道之一。
日前，纽福斯生物宣布与艾博生物达成战略合作，共同开展脂质纳米粒（LNP）递送mRNA治疗视网膜疾病的新药研发项目。
然而，随着“国家队”进入mRNA领域后，或许国内多数mRNA企业争相布局预防性疫苗已不是一门好生意，研发管线高度同质化蕴藏着巨大的风险。
从mRNA赛道火热到国药中生下场布局mRNA新冠疫苗，从mRNA在新冠疫苗上大放异彩到冷静分析RNA技术如何在其他治疗领域得到突破。行业迎来巨变的大背景下，现实也在倒逼行业不断加深对RNA药物的认知水平，重新审视自己的产品管线布局是否合理。
在RNA药物领域中，除mRNA在新冠疫苗上的应用外，还有哪些尚待开发 的“蓝海”?
RNA药物按分子类型和作用方式的不同可分为反义寡核苷酸(ASO)、小干扰核糖核酸(siRNA)、适配体和信使核糖核酸(mRNA)。与传统的化学药物相比，RNA疗法具有独特的势，例如研发周期短、靶向特异性强、无遗传毒性风险等。
RNA药物并非一种新兴技术，其已有数十年的发展历史。多家跨国大药企都曾进行过布局，但相关药物的早期临床试验并不尽如人意，RNA药物曾在FDA的获批名单上坐了多年的“冷板凳”。
直到近几年，随着新型RNA药物的发现，递送系统的技术突破，对RNA药物作用机制的进一步理解以及对于疾病机制的更深入解析，RNA药物已在稳定性提高，脱靶性降低以及靶向药物活性增强等方面取得突破性进展。但从总体上讲，RNA药物仍处于初始阶段，并在曲折中发展。
目前，RNA药物的治疗领域涵盖了传染病、慢性病、肿瘤及罕见病等多个领域。其中，获批数量最多的RNA药物分别为ASO药物和siRNA药物。
最早的反义寡核苷酸药物是Ionis的fomivirsen，于1998年获批，用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎，具有跨时代的意义。2013年以后，ASO药物迎来了春天，有6款药物相继获批，适应证包括了严重的遗传性疾病，如家族性高胆固醇血症、杜氏肌营养不良症、脊髓性肌萎缩症等。已被FDA批准的ASO药物 还有mipomersen、inotersen、nusinersen、eteplirsen和golodirsen。其中，最具代表性的ASO药物当属用于治疗脊髓性肌萎缩的Nusinersen，该药于2016年在美获批上市，之后的3年累计销售额达到47亿美元，成为全球最畅销的RNA药物。
RNA药物另一个热点领域siRNA药物，至今被FDA批准已有4款，包括patisiran、givosiran、lumasiran和Inclisiran，均出自Alnylam制药公司。第一款siRNA药物Patisiran，是于2018年获批用于成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性。
当下，国际和国内的众多药企也纷纷在中国开展RNA药物的临床试验。相关数据显示，截至2020年12月29日，在中国开展临床研究的RNA药物共11款，其中6款为siRNA药物，5款为ASO药物，涉及的疾病领域包括抗病毒、遗传性血液疾病、代谢性疾病和心血管疾病等。
已在港交所上市的圣诺医药主要聚焦于RNAi疗法，目前已搭建了10余项产品在研的丰富产品管线，也是首家在肿瘤学RNAi治疗领域取得IIa期临床积极结果的企业。
关注未被满足的临床需求始终是研发布局的首要选择，那么，RNA药物的出路还有哪些？业内对RNA药物未来的发展有何期待？对此，E药经理人融媒体采访了数位行业专家及从业者。
Q1：除了新冠疫苗外，mRNA技术还能应用在哪些领域？各自有哪些特点，在应用上又有何区别？
张佩琢：除新冠疫苗外，在其他靶标上，无论是用在肿瘤还是其他方面，比如蛋白替代或是抗体替代用在治疗的方向上，它的应用前景肯定是很广的，只不过它面临的问题挑战和传统疫苗不太一样。当用在治疗疾病时，药物的用量肯定和疫苗的量会有相当大的差距，这时再用大量的LNP之类的包裹材料去包裹的时候，挑战和问题就来了，比如对于毒副作用、耐受的情况是不是能够很好的用现有方式进行给药。
未来，在mRNA向其他领域拓展的过程中，要找到适合mRNA的递送体系。我认为只盯在LNP这一项上，还是远远不够的。
但将mRNA技术应用在其他治疗领域上，挑战可能还是比较大的。这也是为什么目前国内一些企业主要是聚焦在mRNA疫苗上。
其中的挑战不是在机理，而是在药物输送上，还有新药研究过程中的基础平台，毕竟RNA药物和小分子药物、蛋白药物是不同的。过去在这些方面，无 论是前端的研究到转化再到后续的新药开发过程用到的各种平台，我们的基 础相对比较薄弱，国内和国外还有比较大的差距。
哪怕是RNA药物在国外都已经做了这么多年，但目前在RNA药物尤其是 mRNA药物方向上，除了新冠疫苗成熟外，其他领域的成熟度还远远不够。
鉴于现在处在新冠疫情的特殊时期，无论在美国还是中国，针对新冠疫苗会有一些“开绿灯”加速的特殊政策，但除新冠外，mRNA在任何其他领域的治疗方式都是要按部就班。做新冠相关的疫苗和药物能得到一定程度的加速，但除此之外，药物的上市都会需要一个比较长的时间。
傅希涌：毫无疑问，这个领域的市场潜力非常激动人心。
按照中心法则，遗传信息从DNA到RNA，再到蛋白质的过程中，mRNA分子 负责遗传信息的传递，扮演着蛋白合成指挥官这一角色。mRNA是生命过程中 重要的参与者，这奠定了它广泛应用的基础。
传统小分子药物与抗体药的作用靶点是蛋白质，通过和蛋白质交互作用来发挥作用。mRNA疫苗则是在进入人体后直接表达目标蛋白。与基因疗法相比，mRNA疗法安全性更高，因为没有进入细胞核插入基因组的风险；与传统药物相比，mRNA疗法具有设计简便、研发周期短、候选靶点丰富，包括胞内靶点等多种优势。
除了疫苗领域，mRNA可开发的领域非常广泛，包括肿瘤领域、蛋白质替代、免疫领域，甚至基因编辑，这些都是行业正在研究的领域。
mRNA的市场前景非常广阔。比如2021年，Moderna和辉瑞的mRNA疫苗总 销售额超过500亿美元。今后几年，随着大部分人群完成初次接种，mRNA新 冠疫苗这一市场会稳中有降，但是随着针对其它疾病的mRNA产品陆续上市， mRNA的商业规模将继续扩大。
回顾行业发展，当前mRNA的市场规模和发展速度非常难得。不禁让人想起抗体药物的诞生，推动了上一次大规模的技术更新，开拓了一个全新的技术领域。如今全球有上千家公司研发抗体药物，为社会贡献了许多重要的抗体药物。
随着技术的不断完善，mRNA也会经历同样的发展，和小分子、抗体等技术平台一起，成为人类预防和治疗疾病的重要技术工具。mRNA的巨大市场价值也将随之展现出来。
Q2：除新冠疫苗外，目前mRNA行业的研发主要集中在流感等预防性疫苗。为何核酸药物在预防性疫苗上为主导？该领域的发展潜力如何?
张佩琢：从疫苗发展的过程来看，疫苗的路径有很多种:DNA疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、灭活疫苗等，至于哪一种更好，更有效，可能在不同的场景下，会有不同的结果。
像新冠疫苗这样，由于其时间要求非常短，mRNA疫苗无论是在质粒的制备，尤其是转录的时候，不依赖于细胞， 这样会加快速度，工艺也会更简洁，更 简单，在应对突发性的传染病时更有优势。但到最后，还是要回到临床上，去评价药效和毒副作用。我认为，在预防性疫苗上，未来在很长一段时间内还是会以mRNA疫苗作为一个基础。此外，mRNA技术在肿瘤新抗原方面也会有一些比较快速的应用。
邓量：关于mRNA还能做什么?比如说狂犬病毒这些我觉得不一定适合，像巨细胞(CMV)、呼吸道合胞病毒等这些可能还是比较“有戏”，比较值得去做一做。另外就是像肿瘤抗原的mRNA治疗疫苗，这个也是我们重点关注的。
此外，我觉得mRNA企业要做好几个事情，最基础的是把自己的递送机制、递送平台给搭好，因为国外递送平台的专利保护已经十分严密了，所以要有一些新的，比如说是阳离子脂质体的中间结构上面有一些自己的专利保护。这些现在国内公司也都在做，开发新的递送机制，把自己的技术平台搭建好， 然后找到适合自己技术特点的适应证， 开发新的靶向技术。这是我们看好一个企业的根本。
Q3：mRNA肿瘤疫苗领域正在迅速发展，并有企业在研发mRNA肿瘤疫苗。对此，你如何看待核酸药物在肿瘤领域的发展前景?
张佩琢：新抗原肿瘤疫苗具有个性化的特点，需要针对个体去做的，病人能够等得起的时间也不长，在这个过程中，对一种快速鉴别完之后能快速制备出来的新抗原疫苗会有很大需求。
mRNA在这个方向上是有一定速度优势的，我认为未来通过多药物联用或许是更好的趋势。从目前来看，主要困难还是高度的个性化，需要技术路径会比较复杂，面临一个时间周期比较长的挑战。所以，我觉得将每一种治疗发挥到极致，不单指着某一种方式，要寻求多种治疗方式之间的联用。
陆阳 ：如何用siRNA做肿瘤这个问题，我们有自己的一套思考。第一个大前提是siRNA不应该仅限于某些遗传疾病或者是罕见病，应该在肿瘤方面有所尝试。第二，如果要有所尝试的话，应该从哪去入手。
首先想到的就是要证明药物靶点选择是正确的，证明导入系统是安全有效的，从而可以实现临床上的正面观察。那么基于这样的考虑，我们就选择了皮肤癌。一旦成功，可以验证靶点选择是正确的，递送平台是可行的，同时基本可以验证靶点选择正确的，递送技术平台可行的，同时皮肤癌也是有巨大市场和临床需求的。
Q4：关于mRNA药物在治疗性药物上的应用，你是如何看待的?有何前景及挑战?
张佩琢：对未来可以乐观，关于 mRNA在治疗性药物上的应用是需要经过很长时间的努力，短期内不要抱太大 的希望。
目前从治疗性药物上看，mRNA在国外也没有相关的治疗性药物上市。就算要做的话，也需要一边建平台， 一边立品种，要面临很大的挑战。这些因mRNA新冠疫苗而发展起来的公司，未来可能会有更大的资金投入到其他管线上去。但目前为止，mRNA药物领域的发展成熟度还远远不及小核酸药物。
本文作者： Catherine，文章来源：E药经理人，原文标题：《研发管线高度同质化的mRNA领域，还是一门好生意吗？新冠疫苗之后，mRNA赛道下一个风口在哪？》。