研发管线高度同质化的mRNA领域,还是一门好生意吗?新冠疫苗之后,mRNA赛道下一个风口在哪?

E药经理人
RNA药物的治疗领域涵盖了传染病、慢性病、肿瘤及罕见病等多个领域。其中,获批数量最多的RNA药物分别为ASO药物和siRNA药物。

自新冠疫情以来,mRNA新型疫苗凭借可快速设计、合成和制备以及具备高效、灵活等多重优势,在传染病领域发挥了重要作用。

通过在新冠mRNA疫苗开发项目的经验积累,mRNA平台优势已得到充分验证。针对其他疾病领域的治疗,也在陆续开展。

mRNA药物在国内的生物制药行业内得到了前所未有的关注,已然成为了最热门的赛道之一。

日前,纽福斯生物宣布与艾博生物达成战略合作,共同开展脂质纳米粒(LNP)递送mRNA治疗视网膜疾病的新药研发项目。

然而,随着“国家队”进入mRNA领域后,或许国内多数mRNA企业争相布局预防性疫苗已不是一门好生意,研发管线高度同质化蕴藏着巨大的风险。

从mRNA赛道火热到国药中生下场布局mRNA新冠疫苗,从mRNA在新冠疫苗上大放异彩到冷静分析RNA技术如何在其他治疗领域得到突破。行业迎来巨变的大背景下,现实也在倒逼行业不断加深对RNA药物的认知水平,重新审视自己的产品管线布局是否合理。

在RNA药物领域中,除mRNA在新冠疫苗上的应用外,还有哪些尚待开发 的“蓝海”?

RNA药物按分子类型和作用方式的不同可分为反义寡核苷酸(ASO)、小干扰核糖核酸(siRNA)、适配体和信使核糖核酸(mRNA)。与传统的化学药物相比,RNA疗法具有独特的势,例如研发周期短、靶向特异性强、无遗传毒性风险等。

RNA药物并非一种新兴技术,其已有数十年的发展历史。多家跨国大药企都曾进行过布局,但相关药物的早期临床试验并不尽如人意,RNA药物曾在FDA的获批名单上坐了多年的“冷板凳”。

直到近几年,随着新型RNA药物的发现,递送系统的技术突破,对RNA药物作用机制的进一步理解以及对于疾病机制的更深入解析,RNA药物已在稳定性提高,脱靶性降低以及靶向药物活性增强等方面取得突破性进展。但从总体上讲,RNA药物仍处于初始阶段,并在曲折中发展。

目前,RNA药物的治疗领域涵盖了传染病、慢性病、肿瘤及罕见病等多个领域。其中,获批数量最多的RNA药物分别为ASO药物和siRNA药物。

最早的反义寡核苷酸药物是Ionis的fomivirsen,于1998年获批,用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎,具有跨时代的意义。2013年以后,ASO药物迎来了春天,有6款药物相继获批,适应证包括了严重的遗传性疾病,如家族性高胆固醇血症、杜氏肌营养不良症、脊髓性肌萎缩症等。已被FDA批准的ASO药物 还有mipomersen、inotersen、nusinersen、eteplirsen和golodirsen。其中,最具代表性的ASO药物当属用于治疗脊髓性肌萎缩的Nusinersen,该药于2016年在美获批上市,之后的3年累计销售额达到47亿美元,成为全球最畅销的RNA药物。

RNA药物另一个热点领域siRNA药物,至今被FDA批准已有4款,包括patisiran、givosiran、lumasiran和Inclisiran,均出自Alnylam制药公司。第一款siRNA药物Patisiran,是于2018年获批用于成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性。

当下,国际和国内的众多药企也纷纷在中国开展RNA药物的临床试验。相关数据显示,截至2020年12月29日,在中国开展临床研究的RNA药物共11款,其中6款为siRNA药物,5款为ASO药物,涉及的疾病领域包括抗病毒、遗传性血液疾病、代谢性疾病和心血管疾病等。

已在港交所上市的圣诺医药主要聚焦于RNAi疗法,目前已搭建了10余项产品在研的丰富产品管线,也是首家在肿瘤学RNAi治疗领域取得IIa期临床积极结果的企业。

关注未被满足的临床需求始终是研发布局的首要选择,那么,RNA药物的出路还有哪些?业内对RNA药物未来的发展有何期待?对此,E药经理人融媒体采访了数位行业专家及从业者。

Q1:除了新冠疫苗外,mRNA技术还能应用在哪些领域?各自有哪些特点,在应用上又有何区别?

张佩琢:除新冠疫苗外,在其他靶标上,无论是用在肿瘤还是其他方面,比如蛋白替代或是抗体替代用在治疗的方向上,它的应用前景肯定是很广的,只不过它面临的问题挑战和传统疫苗不太一样。当用在治疗疾病时,药物的用量肯定和疫苗的量会有相当大的差距,这时再用大量的LNP之类的包裹材料去包裹的时候,挑战和问题就来了,比如对于毒副作用、耐受的情况是不是能够很好的用现有方式进行给药。

未来,在mRNA向其他领域拓展的过程中,要找到适合mRNA的递送体系。我认为只盯在LNP这一项上,还是远远不够的。

但将mRNA技术应用在其他治疗领域上,挑战可能还是比较大的。这也是为什么目前国内一些企业主要是聚焦在mRNA疫苗上。

其中的挑战不是在机理,而是在药物输送上,还有新药研究过程中的基础平台,毕竟RNA药物和小分子药物、蛋白药物是不同的。过去在这些方面,无 论是前端的研究到转化再到后续的新药开发过程用到的各种平台,我们的基 础相对比较薄弱,国内和国外还有比较大的差距。

哪怕是RNA药物在国外都已经做了这么多年,但目前在RNA药物尤其是 mRNA药物方向上,除了新冠疫苗成熟外,其他领域的成熟度还远远不够。

鉴于现在处在新冠疫情的特殊时期,无论在美国还是中国,针对新冠疫苗会有一些“开绿灯”加速的特殊政策,但除新冠外,mRNA在任何其他领域的治疗方式都是要按部就班。做新冠相关的疫苗和药物能得到一定程度的加速,但除此之外,药物的上市都会需要一个比较长的时间。

傅希涌:毫无疑问,这个领域的市场潜力非常激动人心。

按照中心法则,遗传信息从DNA到RNA,再到蛋白质的过程中,mRNA分子 负责遗传信息的传递,扮演着蛋白合成指挥官这一角色。mRNA是生命过程中 重要的参与者,这奠定了它广泛应用的基础。

传统小分子药物与抗体药的作用靶点是蛋白质,通过和蛋白质交互作用来发挥作用。mRNA疫苗则是在进入人体后直接表达目标蛋白。与基因疗法相比,mRNA疗法安全性更高,因为没有进入细胞核插入基因组的风险;与传统药物相比,mRNA疗法具有设计简便、研发周期短、候选靶点丰富,包括胞内靶点等多种优势。

除了疫苗领域,mRNA可开发的领域非常广泛,包括肿瘤领域、蛋白质替代、免疫领域,甚至基因编辑,这些都是行业正在研究的领域。

mRNA的市场前景非常广阔。比如2021年,Moderna和辉瑞的mRNA疫苗总 销售额超过500亿美元。今后几年,随着大部分人群完成初次接种,mRNA新 冠疫苗这一市场会稳中有降,但是随着针对其它疾病的mRNA产品陆续上市, mRNA的商业规模将继续扩大。

回顾行业发展,当前mRNA的市场规模和发展速度非常难得。不禁让人想起抗体药物的诞生,推动了上一次大规模的技术更新,开拓了一个全新的技术领域。如今全球有上千家公司研发抗体药物,为社会贡献了许多重要的抗体药物。

随着技术的不断完善,mRNA也会经历同样的发展,和小分子、抗体等技术平台一起,成为人类预防和治疗疾病的重要技术工具。mRNA的巨大市场价值也将随之展现出来。

Q2:除新冠疫苗外,目前mRNA行业的研发主要集中在流感等预防性疫苗。为何核酸药物在预防性疫苗上为主导?该领域的发展潜力如何?

张佩琢:从疫苗发展的过程来看,疫苗的路径有很多种:DNA疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、灭活疫苗等,至于哪一种更好,更有效,可能在不同的场景下,会有不同的结果。

像新冠疫苗这样,由于其时间要求非常短,mRNA疫苗无论是在质粒的制备,尤其是转录的时候,不依赖于细胞, 这样会加快速度,工艺也会更简洁,更 简单,在应对突发性的传染病时更有优势。但到最后,还是要回到临床上,去评价药效和毒副作用。我认为,在预防性疫苗上,未来在很长一段时间内还是会以mRNA疫苗作为一个基础。此外,mRNA技术在肿瘤新抗原方面也会有一些比较快速的应用。

邓量:关于mRNA还能做什么?比如说狂犬病毒这些我觉得不一定适合,像巨细胞(CMV)、呼吸道合胞病毒等这些可能还是比较“有戏”,比较值得去做一做。另外就是像肿瘤抗原的mRNA治疗疫苗,这个也是我们重点关注的。

此外,我觉得mRNA企业要做好几个事情,最基础的是把自己的递送机制、递送平台给搭好,因为国外递送平台的专利保护已经十分严密了,所以要有一些新的,比如说是阳离子脂质体的中间结构上面有一些自己的专利保护。这些现在国内公司也都在做,开发新的递送机制,把自己的技术平台搭建好, 然后找到适合自己技术特点的适应证, 开发新的靶向技术。这是我们看好一个企业的根本。

Q3:mRNA肿瘤疫苗领域正在迅速发展,并有企业在研发mRNA肿瘤疫苗。对此,你如何看待核酸药物在肿瘤领域的发展前景?

张佩琢:新抗原肿瘤疫苗具有个性化的特点,需要针对个体去做的,病人能够等得起的时间也不长,在这个过程中,对一种快速鉴别完之后能快速制备出来的新抗原疫苗会有很大需求。

mRNA在这个方向上是有一定速度优势的,我认为未来通过多药物联用或许是更好的趋势。从目前来看,主要困难还是高度的个性化,需要技术路径会比较复杂,面临一个时间周期比较长的挑战。所以,我觉得将每一种治疗发挥到极致,不单指着某一种方式,要寻求多种治疗方式之间的联用。

陆阳 :如何用siRNA做肿瘤这个问题,我们有自己的一套思考。第一个大前提是siRNA不应该仅限于某些遗传疾病或者是罕见病,应该在肿瘤方面有所尝试。第二,如果要有所尝试的话,应该从哪去入手。

首先想到的就是要证明药物靶点选择是正确的,证明导入系统是安全有效的,从而可以实现临床上的正面观察。那么基于这样的考虑,我们就选择了皮肤癌。一旦成功,可以验证靶点选择是正确的,递送平台是可行的,同时基本可以验证靶点选择正确的,递送技术平台可行的,同时皮肤癌也是有巨大市场和临床需求的。

Q4:关于mRNA药物在治疗性药物上的应用,你是如何看待的?有何前景及挑战?

张佩琢:对未来可以乐观,关于 mRNA在治疗性药物上的应用是需要经过很长时间的努力,短期内不要抱太大 的希望。

目前从治疗性药物上看,mRNA在国外也没有相关的治疗性药物上市。就算要做的话,也需要一边建平台, 一边立品种,要面临很大的挑战。这些因mRNA新冠疫苗而发展起来的公司,未来可能会有更大的资金投入到其他管线上去。但目前为止,mRNA药物领域的发展成熟度还远远不及小核酸药物。

本文作者: Catherine,文章来源:E药经理人,原文标题:《研发管线高度同质化的mRNA领域,还是一门好生意吗?新冠疫苗之后,mRNA赛道下一个风口在哪?》。

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