今日，新西兰的一位志愿者成为全球首例接受基因编辑降低“坏”胆固醇的患者。这一里程碑也得到多家媒体的关注，《麻省理工科技评论》的文章指出，这一重要进展不但预示着使用基因编辑技术预防心血管疾病这一全球“头号杀手”的未来，也是基于CRISPR的基因编辑技术用于治疗常见病迈出的重要一步。
一劳永逸降低心血管疾病风险
心血管疾病是全球导致死亡的首要原因。然而尽管医学上已有充分数据证明，很多心血管疾病可以预防，然而真正做到防患于未然却并不容易。日前举办的2022药明康德健康产业论坛上，全球心血管临床专家学者论坛（CVCT）主席，心血管疾病领域权威专家Faiez Zannad博士指出：“在全球范围内，心血管预防有点被遗忘了”。
以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为例，LDL-C也被称为“坏”胆固醇，它的水平过高是导致心血管疾病的主要因素之一。饮食控制和锻炼虽然能够有效降低LDL-C水平，但是大多数人无法持久地严格遵循这种生活方式。虽然已经有口服的他汀类药物，以及每周、每月、甚至半年注射一次的创新疗法问世，但是创新疗法尚未普及，用药依从性是心血管疾病防治的另一重大挑战。
Verve Therapeutics首席执行官，同时也是心脏病专家和科学家的Sekar Kathiresan博士指出：“如果你问今天100名心脏病发作的患者，一年后还有多少人仍在服用降胆固醇药物，这个数字只有不到50%”。
今日这名患者接受的基因编辑疗法就是来自Verve公司。它利用基于CRISPR系统改造的单碱基编辑器，改变患者细胞中PCSK9基因的一个字母，达到让PCSK9失活的效果。
PCSK9是降低LDL-C的热门靶点，抑制它活性的功效已经得到了多款FDA批准疗法的验证。在非人灵长类动物实验中，Verve公司的单碱基编辑疗法能够通过一次治疗，将LDL-C水平降低61%，并且可以维持LDL-C水平降低超过1年的时间。
在这项临床试验中，Verve公司将在40名杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中检验名为VERVE-101的单碱基编辑疗法的安全性和疗效，预计在明年报告试验的初步临床数据。如果试验结果积极，它有望打开使用单碱基编辑在广泛人群中预防心血管疾病的大门。
著名心脏病学家Eric Topol博士表示：“在所有进入临床的不同基因组编辑疗法中，这可能具有最为深远的影响，因为能够获益的人数太多了！”
基因编辑治疗常见病的未来
今年可以说是单碱基编辑疗法开发具有里程碑意义的一年。Verve公司的VERVE-101是首个进入临床开发阶段的体内单碱基编辑疗法。今年，由单碱基编辑先驱刘如谦博士联合创建的Beam Therapeutics公司也将启动临床试验，检验用于治疗镰刀状细胞贫血症的单碱基编辑疗法BEAM-101。今年早些时候，伦敦大学学院（University College London）已经启动临床试验，利用单碱基编辑生成CAR-T疗法，治疗白血病。
目前，大部分基因疗法针对的患者群体为患者人数较少的罕见疾病，将基因编辑技术用于治疗常见病需要克服多种挑战：首先是疗法的安全性，由于患者人数众多，控制基因编辑的脱靶效应至关重要。
与CRISPR技术相比，单碱基编辑无需切断DNA双链，就能够完成基因的精准编辑。如果说CRISPR-Cas9技术是修改基因组的“剪刀”，那么单碱基编辑方法就是“铅笔和橡皮”，可以擦除并重写基因中的一个字母。理论上，它可能降低脱靶效应，带来更高的安全性。
图片来源：Verve公司官网
Verve开发的VERVE-101的另一个重要特征是使用脂质纳米颗粒（LNP）作为递送单碱基编辑疗法的载体。与基因疗法中常用的病毒载体不同，LNP递送的单碱基编辑疗法只在人体中短暂存在，进一步降低了单碱基编辑的脱靶风险。
LNP载体技术在mRNA疫苗中的成功应用同时也验证了LNP载体大规模生产的可行性，这些生产技术可以很容易被用于生产携带单碱基编辑疗法的LNP载体，为生产治疗常见病的单碱基编辑疗法奠定了基础。
Verve首席执行官Sekar Kathiresan博士在2021药明康德全球论坛上指出，新冠疫苗的开发让标准化和规模化生产单碱基编辑疗法的重要挑战得到了解决。
2012年，《科学》杂志在线发表了一篇里程碑式的论文，介绍了后来被简称为CRISPR的全新基因组编辑工具。短短10年的时间，CRISPR基因编辑系统已经从基础科学的研究工具，转变为获得临床概念验证的创新疗法。而单碱基编辑技术从首篇科学论文在2016年发表，到如今进入人体临床试验，只用了6年的时间。
“这是一个非常重要的里程碑！” CRISPR专家，Intellia Therapeutics公司联合创始人之一Rodolphe Barrangou教授在接受STAT的访谈时表示，“碱基编辑仍然是一项非常年轻的技术，目睹它从几年前最初的概念，到步入临床，对整个领域来说都是非常令人兴奋的事。转化研究的速度真是令人惊叹！”
一次治疗，永久治愈是患者的期盼，也是研究人员的追求。近年来，基因疗法、细胞疗法、CRISPR基因编辑疗法的飞速进展，给人们带来了从根源上治疗难治性疾病的希望。预祝单碱基编辑技术的临床开发顺利，给广大患者早日带来更多一次性治愈疗法。
作者：药明康德，来源：药明康德，原文标题：《里程碑！攻克全球“头号杀手”，基因编辑迈出重要一步》。