齐鲁制药的顺铂创造了中国仿制药出海的一个历史里程碑。
齐鲁第一批顺铂刚于5月底发出，仅20天后FDA就紧急下达了第二个订单，并启动第三个订单的洽谈。与此同时，齐鲁运抵美国的顺铂被各医疗机构一抢而空。
美国作为全球医药顶尖技术的聚集地，为什么顺铂这一最常用的化疗药品种会发生短缺？为何情势会急迫到需要FDA特批海外药品进入美国国内市场？
美国仿制药也存在大降价趋势
目前，仿制药在美国医药市场的处方量仍占绝对大头，仿制药的缺货会直接导致病患无药可用。
美国普享药协会（AAM，也称原仿制药协会）数据表明：“美国仿制药（小分子仿制药物）和生物类似药（大分子仿制药物）占所有处方药的91%，但仅占处方药支出的18.2%。
不仅中国仿制药价格在下降，美国仿制药价格近年也迎来巨大降幅。
FDA最近的一份报告强调，在仿制药获批的第一年内，与品牌药价格相比，价格下降超过75%，随着更多竞争者的出现，许多产品价格跌幅超过95%。
在美国原料药创新中心(API Innovation Center)董事会成员Anthony Sardella今年4月以工作论文《US Generic Pharmaceutical Industry Economic Instability》中的实际数据，显示出美国市场近年来仿制药价格急剧下降的现状。
而仿制药价格如此激烈下探，毫无意外地引起了药品短缺。
三个原因导致美国常见仿制药短缺
从更长时间维度来看，美国市场仿制药短缺是由三个主要原因造成的：
1）盈利能力低；
2）质量价值低；
3）复杂的全球供应链。
但盈利能力和质量价值应为市场主要关注方向。
1、价格竞争导致美国市场仿制药公司盈利能力在过去3年大幅下降
Sardella通过分析过去五年、收入排名前二十四位的仿制药公司的公开盈利数据，得出结论所有这些公司去几个季度的盈利能力都在迅速下降。这些公司投资回报率，已从2013年的接近百分之十下降至2023年的仅仅百分之五。
尤其是2021年年中以来，所有排名前列的仿制药制造商盈利都在大降。这种趋势直接造成各家对成本拼命削减，以及对生产全流程中各项投入的畏缩态度。
一项统计显示，在美国上市一个仿制药物的综合资本成本为650万美元。从资本回报率角度来看，由于首仿独占期后招标价格的不确定性，导致很多仿制药的净现值为负，进一步造成美国仿制药申报、生产投资及药品供应不足。
特别是利润率低的基础药物品类，投资回报率更加缺乏吸引，导致了更大范围上的短缺。从FDA官网可以看到各类低利润率的基础药物在短缺品类中占比更高。
值得注意的是，此次齐鲁制药的顺铂就在此基础药物品种清单中。即便是7月11日更新后的列表也依然显示顺铂处于短缺状态。
2、严格的质量合规成本，让仿制药厂撤离美国，FDA合规警告结案率大幅下滑
因为3家大型药品福利管理公司(PBM)控制着美国92%的市场，价格竞争尤为激烈。上述价格竞争导致大多数仿制药在美国境外生产。
截至2019年8月，FDA批准的API（即active pharmaceutical ingredient，药物有效成分）生产设施，72%位于美国境外。2021年研究显示，约75%的COVID-19相关药物、97%的抗生素、92%的抗病毒药物以及消费量最高的100种仿制药中的83%没有美国本土的API来源。
由于政府补贴、劳动力成本较低和监管较少，外国市场具有更大吸引力。
1、FDA规定的基本药物中超过80%的API以及超过90%的顶级抗生素和抗病毒药物没有美国制造来源
2、全球只有不到5%的大型API工厂位于美国——大多数大型制造工厂位于印度和中国
3、印度和中国拥有数量最多的供应美国市场的API工厂，其中超过10%的工厂收到过FDA警告信
正是由于利润率很低，厂商在质量方面进一步投资的空间很小。因此，仿制药厂商对FDA质量标准的遵守率正在下降。
从上图可知，自2018年以来，美国市场前24位仿制药企的EBITDA与收入总体比率持续下降，这进一步造成制造商应对某些昂贵而复杂的合规要求的能力下降。
下图显示了过去五年FDA警告信数据库。每年发出的警告信数量不大悬殊，2018年最低为113封，2020年最高为284封。(这些警告信并不一定表明存在药品安全问题，有些是因为不符合生产标准。见智研究曾在文章《君实PD-1出海再进一步 | 见智研究》中详细介绍过FDA现场检查的介绍。）
然而，仿制药企们按照FDA标准解决问题的结案率，从2018年的25%一路下降到2022年的4%。
仿制药合规问题的严峻程度还在攀升。值得注意的是，正是因为在今年5月，FDA对一家顺铂供应商出具质量问题监管函后导致了顺铂的短缺。
行业调查表明，合规性问题结案率下降趋势的背后是，要求美国国内厂商解决合规和质量问题在仿制药低利润率背景下显得过于奢侈。
仅在2022年，跨国仿制药制造商就关闭了在新泽西州、伊利诺伊州、加利福尼亚州和密苏里州的一系列工厂。大多数工厂都是在多次收到FDA的不合规意见和/或警告信后，不得不选择关闭。
最终，这些工厂以自身命运让外资逐渐确信，停止在美国国内的生产或使用替代制造方比解决合规问题更经济。
从以上原因可以看到，美国仿制药市场短缺还会进一步持续，随着企业利润率和合规完成率的下降，还会有更多仿制药，尤其是利润率更低的基础药品，出现一个产品被合规警告后面临无药可用的局面。
这种短缺显然不会在短期得到解决。
因此，这也给了中国厂商，如同齐鲁制药此次的顺铂出口一样，通过以往合规记录，在紧急状态下，跳过上文提到的650万美元平均上市成本直接进入美国仿制药市场的机会。
