2023年行将年末，国产PD-1终于叩开了FDA大门。
美国时间10月27日，君实生物和Coherus宣布，美国FDA批准PD-1药物特瑞普利单抗注射液（拓益®，美国商品名：LOQTORZITM）用于复发/转移性鼻咽癌全线治疗的2项适应症。特瑞普利单抗成为了FDA批准的首个鼻咽癌治疗药物。
鉴于特瑞普利单抗治疗鼻咽癌在美国市场的稀缺性，以及Coherus对自身商业化能力的自信，其在随后的电话会议中对特瑞普利单抗的市场销售表示乐观，预计在鼻咽癌适应症上，销售峰值将达到2亿美金。
受此消息影响，当天，Coherus的股价一度盘后大涨26.14%。
而对于中国创新药而言，作为中国首个成功上市的国产PD-1，特瑞普利单抗此番再度拔得头筹，在抢滩美国市场上率先撞线也有着不一般的意义。
自2022年FDA收紧对PD-1在美国上市的审评后，不少国产PD-1屡屡碰壁。当FDA大门再度为国产PD-1敞开，也证明了创新和满足未被满足的临床需求仍旧受欢迎。与此同时，特瑞普利单抗也证实了“小适应证开启快速上市通道”策略的成功，这无疑为后续众多创新药闯关FDA打下样板。
不过，君实生物的全球化目标从来都不只是美国市场，此番拿下FDA“门票”后，其也拥有了通往全球其他市场的通行证。
眼下，一张围绕特瑞普利单抗的全球商业化大网，已经徐徐铺开。
打响国产PD-1出海北美第一枪
作为君实生物首个商业化的产品，特瑞普利单抗一直是营收的主力军。而这款在立项时就决定要走国际化路线，布局全球市场的PD-1药物，在获批之后首先要面对的便是令多数创新药企都颇为头疼的全球商业化难题。
不过，君实生物早已有备而来。
首先是在商业化生产上，此前君实生物已自建了符合国际标准的大分子生产厂，并配备一套成熟和完善的CGMP质量管理体系和高素质的人才队伍，以此迎接特瑞普利单抗即将扩容的市场。
其次是商业推广。与多数创新药企相似，君实生物的PD-1也选择了“借船出海”的方式。2021年，它与如今的合作伙伴Coherus签订协议，将特瑞普利单抗的美国和加拿大市场交由其开辟。
有别于发展多年，积累了强大销售渠道的MNC，Coherus成立于2010年，于2014年在纳斯达克上市，从资历上看尚属年轻，但这丝毫不妨碍它的市场开拓能力。
Coherus一个为人津津乐道的例子是，2019年其产品Udenyca——一款安进重磅炸弹药物Neulasta的生物类似药上市后，仅用了3个月时间便超过仿制药巨头Mylan（现为Viatris）的市场份额。
君实生物曾在一场投资者电话会上，道出其选择Coherus的背后考量。在君实生物看来，美国的肿瘤药市场竞争激烈且医保复杂，且PD-1市场已被默沙东、BMS大药企所占据。而Coherus在Udenyca上的成功，展示了其进入此类市场所具备的合理定价、获得市场份额的能力，且完全可以在特瑞普利单抗上复制过往的成功经验。
Coherus对特瑞普利单抗在美国的销售预期也颇为乐观。电话会中，Coherus预计该药将于2024年第一季度在美国上市，它们的商业化团队已为此做好了准备。与此同时，它也表示作为美国首个且唯一用于鼻咽癌的治疗药物，特瑞普利单抗在定价上亦会有一个更好的策略。
眼下，Coherus对特瑞普利单抗的商业化推广了充满信心，其在电话会中表示，美国每年都有约2000名病人被诊断出鼻咽癌，而这些患者它们都能触及到。目前，围绕鼻咽癌的市场教育，Coherus已经推出了一个患者组织网站，涉及疾病科普、诊断和治疗等详细信息。
不过，不可否认，鼻咽癌在美国属于小众市场，该适应症高发的区域更多是在东南亚等地。也因此，君实生物一开始剑指的海外市场并不仅仅是美国，而是更为广泛的全球市场。
目前，君实生物的特瑞普利单抗在全球的商业化网络已准备就绪，此番拿下FDA“入场券”后，其也拥有了叩开全球其他市场大门的敲门砖。
在欧洲市场，特瑞普利单抗的一线治疗鼻咽癌以及一线治疗食管鳞癌的2项适应症在欧盟和英国递交了上市申请并获得受理。在新兴市场，君实生物就特瑞普利单抗与Dr. Reddy’s、Hikma、康联达等海外合作伙伴在超过50个国家达成商业化合作，覆盖中东、北非、东南亚等地区。
勇闯无人区，疗效数据屡获国际认可
君实生物敢于在特瑞普利单抗获得FDA批准前就织起一张覆盖全球的销售网络，也侧面显示出它早前就有“势在必得”的信心，而它的底气就来源于特瑞普利单抗在晚期鼻咽癌治疗上的优秀疗效数据表现。
今年年初，君实生物公布了特瑞普利单抗联合吉西他滨和顺铂作为复发性或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗的关键临床III期JUPITER-02（NCT03581786）总生存期（OS）的最终分析结果。
结果表明与单独化疗相比，接受特瑞普利单抗联合化疗的鼻咽癌患者的OS有统计学意义和临床意义的改善，3年OS率64.5% vs. 49.2%，较标准化疗降低了37%的死亡风险。而此前公布的无进展生存期（PFS）最终分析结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组的中位PFS长达21.4月，相较于对照组的8.2个月，显著延长13.2个月，提升了近3倍，疾病进展或死亡风险降低48%。
鼻咽癌是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，其发病的地域特征明显，在中国南部、东南亚等地尤其高发。从全球市场来看，中国的新发病例约占全球的一半，欧美国家相对少见，公开数据显示，该病在欧美国家的年发病率为1/10万。
如果说，当年君实生物的特瑞普利单抗首次进入临床试验，选择了当初O药K药的首个适应症黑色素瘤作为“试金石”是稳扎稳打，那么第二个适应症鼻咽癌的选择则显得有些剑走偏锋。但也正是这项适应症的独特及其优异的疗效数据表现，让君实生物在一众国产PD-1厂商里率先拿下闯荡美国市场的入场券。
2016年特瑞普利单抗在临床试验中入组鼻咽癌患者之时，全球尚未有关于鼻咽癌的免疫治疗数据发表。而君实生物敢于闯入无人区，率先在全球布局鼻咽癌临床研究，依托的是开发团队对于临床实践和市场的深刻洞察。
在早期的“篮子试验”初见疗效后，君实生物又相继开了鼻咽癌II期免疫单药二线及后线治疗研究POLARIS-02和III期国际多中心一线治疗研究JUPITER-02，后者是迄今为止全球规模最大的免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌的III期临床研究，共在全球35家研究中心纳入289例患者，主要为亚洲人群。
接下来数年里，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌的数据表现让君实生物拿下了多个“国际第一”。2021年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，君实生物以全体大会“重磅研究摘要”（LBA）形式，发布了JUPITER-02研究的最新成果。这是自ASCO年会有线上官方记录以来，首个入选全体大会的中国本土创新药物研究。同一年，JUPITER-02又荣登《自然-医学》封面文章，成为该刊物创刊26年来首次在封面上推荐的中国创新药物研究。
凭借POLARIS-02和JUPITER-02卓越的疗效数据，在美申报上市前夕，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌拿下FDA 2项突破性疗法认定和1项孤儿药资格认定，为其争取到了优先审评等特别权益。
经过对特瑞普利单抗提交的相关数据进行评估，以及对3家中国临床中心以及君实生物苏州吴江生产基地开展线上和现场核查，最终特瑞普利单抗的产品、临床和生产治疗均获得FDA认可，由此成为FDA批准的首个且唯一用于鼻咽癌的治疗药物，填补了美国的治疗空白。
值得注意的是，据统计，FDA迄今已批准PD-1/PD-L1抑制剂用于超过80个适应证，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌是中国贡献给世界的第一个免疫创新疗法。
不过，特瑞普利单抗的开发潜力并不止于此。
在近期的第35届2023年AACR-NCI-EORTC国际分子靶标与癌症治疗大会上，君实生物特瑞普利单抗最新研究结果成功入选大会并以壁报的形式进行了公布（壁报编号：#C069）。
研究结果显示，与帕博利珠单抗相比，特瑞普利单抗在T细胞活化和关键免疫系统生物标志物表达水平等方面显著更优。同时，多项临床研究结果也证明了，无论患者PD-L1状态如何，特瑞普利单抗联合化疗均显著改善患者OS。这些临床前机制数据支持并为特瑞普利单抗联合化疗表现出更强效的临床疗效提供了一种可能的机制解释。
目前，君实生物以特瑞普利单抗为基石药物，构建起了丰富的I-O管线矩阵，眼下正积极探索免疫检查点抑制剂之间“IO+IO”，以及IO药物与多种技术类型如ADC药物、小分子等的联用。
此外，凭借对IO领域的洞察和认知，君实生物亦开发了多个具有全球新潜力的新靶点药物，比如抗BTLA单抗tifcemalimab。今年6月底，tifcemalimab联合抗PD-1单抗特瑞普利单抗作为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）放化疗后未进展患者的巩固治疗的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心三期临床研究获FDA批准。这将是君实生物又一个走国际化道路的产品。
诚然，对于尚属年轻的中国创新药而言，出海是必然之路，但势必充满诸多挑战。一年多以前，国产PD-1冲击美国市场失败的场面仍旧历历在目，后续的重重挫折也给PD-1乃至整个创新药出海的前景蒙上了阴影。
不过，这一情况已在悄然变化。君实生物的特瑞普利单抗打响国产PD-1出海美国市场第一枪，再次证明了国产创新药同样具备实力站到全球舞台。这在当下的创新药出海浪潮中，无疑具有振奋人心的力量。
随着国产创新药企持续不断拓展全球市场，以及稳步推进更多管线开发，可以预见，不仅是君实生物的特瑞普利单抗，未来也将有更多的中国创新药惠及全球患者。
本文来源：医药魔方，原文标题：《透视君实PD-1全球化大幕：单适应症美国峰值2亿美金，超50个国家商业化“箭在弦上”》