曾几何时，降糖药物是胰岛素的天下。
在2018年全球销售额TOP 100的头部药物中，共有15款降糖药物入围，而其中8款为胰岛素类药物。按销售额计算，当年胰岛素药物占全球头部降糖药物的49.5%。然而，随着GLP-1、SGLTE2、DPP-4等新式降糖药物的逐渐崛起，胰岛素药物在全球头部降糖药物的比重不断降低，至2022年已经仅为16.7%。
图：全球头部降糖药物格局，来源：锦缎研究院
究竟是何原因导致了百年胰岛素的衰落？其背后又存在哪些启示？这两个问题将是本篇报告所谈论的重点。
01
当降糖不再是唯一目标
胰岛素是人类历史上最伟大的医学发现之一。
在探明胰岛素之前，人类对于糖尿病几乎没有办法，甚至弄不明白它的发病原理。直至1910年，英国科学家沙弗提出糖尿病人是由于缺乏胰腺在正常状态下分泌的一种物质所导致，这才揭开了胰岛素的神秘面纱。
1921年，加拿大生物学家弗雷德里克·班廷与他的学生查尔斯·贝斯在前人理论基础上，向一只狗注射了8毫升的胰腺粗提取物，由此初步证明了胰岛素的有效性。次年，加拿大糖代谢领域的权威麦克劳德与生物化学家科利普找到了一种从胰腺中获得胰岛素的实用方法，并完成了医学史上首个糖尿病人的胰岛素疗法临床试验。自此之后，胰岛素便成为人类治疗糖尿病的唯一药物。
这一趋势直到20世纪50年代才被打破。1956年，人类第一代非胰岛素降糖药物磺脲类药物走上历史舞台，口服降糖药物的问世使2型糖尿病从纯胰岛素治疗模式中解脱出来；一年之后，另外一款降糖药物二甲双胍也成功上市，由此开启了人类对于降糖药物新模式的摸索。
20世纪后期，降糖药物的研发达到高潮。首先是1986年，第一个α糖苷酶抑制剂阿卡波糖于瑞士上市，阿卡波糖也曾一度因其独特的机理而在国内获得巨大成功；而后在1998年和1999年，非磺酰脲类产品瑞格列奈与噻唑烷二酮类吡格列酮分别获批上市，至此降糖药物的种类已经增至6款。
尽管降糖药物的选择更加多元化，但胰岛素依然是当时最为成熟的品类。
进入21世纪后，新式降糖药物集中爆发，目前火爆的GLP-1、DDP-4和SGLT2类药物分别在2005年、2006年和2013年被研发出来，从而让2型糖尿病人的选择愈发丰富。
图：市场中主要降糖药分类，来源：中信证券
由于糖尿病人很容易出现其他并发症，与只能起到降糖效果的胰岛素相比，兼具减重、降压、降尿酸等功效的新型降糖药无疑更具优势，如GLP-1受体激动剂的减重适应症，SGLT2抑制剂的心衰适应症等。
之所以新型降糖药可以成功，正是满足了糖尿病患者降糖之外的需求，使得以一点点蚕食胰岛素的市场份额。
02 内卷之下的价格战
除新型降糖药异军突起的因素外，胰岛素行业内卷所带来的价格战也是逐渐衰落的重要原因。
胰岛素的内卷最早发生于国内。早在2021年的时候，我国就组织了针对胰岛素的专项集采。相关数据显示，集采之前的2020年，我国公立医疗机构终端胰岛素及其类似药销售额约270亿元，诺和诺德、赛诺菲、礼来三家外资企业市场份额合计超70%，国内企业中仅甘李药业市占率勉强突破10%。
这种竞争格局下，外企掌握了绝对话语权，国家出手集采也在意料之中。
那一次胰岛素集采中，专项集采数量对应金额约为170亿元，约占2020年胰岛素市场的三分之二，按照集采前价格计算，集采可为国家医保节省约90亿元。最终，胰岛素专项集采中选产品平均降幅高达45%。
胰岛素集采过后，市场格局发生剧变，进而加速实现国产替代。虽然短期内对参与企业的经营造成较大影响，但随着“以量补价”效应逐渐显现之后，海外药企因利润空间降低，市场份额逐渐缩减，国产胰岛素企业业绩或将触底反弹。
失去胰岛素市场这块大蛋糕后，胰岛素“三巨头”礼来、诺和诺德、赛诺菲只得将更多注意力放到美国市场，但谁也没有想到的是美国也会“集采”。
2022年8月，美国国会通过的《通胀削减法案》，要求医疗保险部分覆盖患者的胰岛素自付费用上限为每月35美元，自2023年1月1日起生效。为了保住自身的市场份额，礼来、诺和诺德和赛诺菲相继主动“断崖式”降价。
具体来看，礼来的赖脯胰岛素注射液Humalog和二代人胰岛素Humulin均降价70%；诺和诺德不同品种胰岛素降价幅度在65%-75%之间；赛诺菲将其在美国广泛使用的甘精胰岛素注射液Lantus的标价下调78%。
如此大幅的降价幅度，惨烈度甚至远超国内市场。
一直以来，美国市场都是胰岛素避风港。自1996年以来，美国市场上的胰岛素的价格上涨超过十倍，胰岛素“三巨头”也在这一过程中赚得盆满钵满。而经此一役后，各家胰岛素“断崖式”降价，仅美国市场就将蒸发近百亿美元的市场规模。
03 遭遇技术瓶颈
不少人都将胰岛素“断崖式”降价归结为政策驱动的产业内卷。然而，政策因素外，胰岛素产品本身遭遇技术瓶颈也是核心原因之一。
在过去一个世纪的发展中，胰岛素共实现了三次技术迭代，而正是这一次次技术跃迁，造就了胰岛素的百年辉煌。
图：胰岛素迭代历史，来源：东兴证券
20世纪80年代之前，所有胰岛素制剂均来源于动物，先是猪胰岛素，随后是牛胰岛素。尽管胰岛素治疗有所提升，但动物源性药物的免疫原性却是一个无法规避的问题，同时由于必须从动物提取，因此生产效率低下，被淘汰只是时间问题。
不同于第一代胰岛素的动物源属性，第二代重组人胰岛素利用基因工程合成，其氨基端序列与人胰岛素成分完全相同。1983年，基因泰克联合礼来推出了首款重组DNA人胰岛素；而诺和诺德的第二代胰岛素则在1991年获批上市。尽管解决了免疫原性问题，但这些胰岛素仍是锌制剂，其药代动力学特征比生理胰岛素慢，这仍是一个不完美的解决方案。
随后多年中，人类再次利用基因工程对技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行了局部修饰，并由此研发出了第三代胰岛素产品——人胰岛素类似物。与第二代胰岛素相比，第三代胰岛素符合生理性胰岛素分泌曲线，能模拟人体分泌胰岛素，让全天空腹血糖更加平稳。
根据作用时间，人胰岛素类似物可分为速效(超短效)、长效以及预混。
第一个速效胰岛素赖脯胰岛素于1996年上市，2000年和2004年，门冬胰岛素与谷赖胰岛素先后问世。几乎在同一时期，专家通过延长六聚体的解离时间，或是单体进入血液后增加与白蛋白的结合，从而缓慢地进行降糖作用，由此研发出长效胰岛素产品。第一个每日一次的长效胰岛素甘精胰岛素于2000年获批，地特胰岛素于2005年获批。
图：胰岛素产品分类，来源：头豹研究院
尽管经历两次迭代后，第三代胰岛素产品已经能够基本解决糖尿病人的实际需求，但业界还是为了更长效的降糖时效而努力。2012年上市的德谷胰岛素为第四代胰岛素，是一款超长效人胰岛素类似物，降糖持续时间超过42小时。
历数四代胰岛素产品，从短效到超长效，它已经完美解决了人类降糖需求，这也导致各巨头均将迭代方向延伸至提供患者依从性上，然而结果却并不美好。
吸入式胰岛素曾被认为是取代胰岛素注射的主要研发方向。全球第一款吸入式胰岛素产品Exubera于2006年获FDA批准上市，但该产品的生物利用度仅相当于注射胰岛素的10%，吸入剂量和效率难以精准控制，并有导致肺癌的风险报告。最终其销量远不及预期，上市仅一年便终止销售。而另一款由Mannkind研发的Afrezza仍在艰难地推广。
口服给药是胰岛素研发的长期追求，自从胰岛素问世以来研发人员始终在探索能够实现口服给药的方法。但百年来阻碍口服胰岛素的两大难关仍未被征服：生物利用度较低与药效学个体化差异较大。诺和诺德曾于2012年宣布将投资近40亿美元研发口服胰岛素，但很快就于2016年宣布终止该项目的研究。
在如此多的研发无果后，胰岛素无疑陷入“注射困局”。
04 告别胰岛素时代
美国胰岛素市场遭遇变故之后，恐怕各大药企对胰岛素的研发动力已经所剩无几。
诺和诺德2023年半年报中，只有设计为每周用药1次的周制剂胰岛素类似物Icodec的研发管线和在Icodec的基础上开发了胰岛素复方周制剂Icosema（Icodec+司美格鲁肽）的III期临床，除此之外，再无胰岛素相关研发。
另一家胰岛素巨头礼来的研发管线中，也仅有一款LY3209590为胰岛素相关产品，这是一款每周一次的基础胰岛素-Fc融合蛋白，由一个工程化的单链胰岛素类似物融合到IgG Fc区域，以达到长效目的，目前正在同步开展5项III期临床。
作为全球胰岛素生产企业三巨头之一的赛诺菲，更是在2019年宣布停止糖尿病领域的研发以集中资源发展管线中的优势产品，这无疑是处于阴霾中的胰岛素研发的一个缩影。
国内方面，依然还是以填补技术空白为主。通化东宝布局了三代、四代胰岛素的研发项目，包括精蛋白锌重组赖脯胰岛素、德谷胰岛素等；甘李药业布局了四代胰岛素GZR4和新型预混双胰岛素复方制剂GZR101。
然而，与胰岛素研发相比，国内胰岛素“双雄”对GLP-1似乎更感兴趣。通化东宝GLP-1相关研发达到6项，甘李药业也在重点推进一款GLP-1周制剂GZR18。
不可否认，胰岛素的出现曾经成为人类的救命稻草。可随着人类在降糖领域的不断拓局，功能单一的胰岛素药物无疑优势不再，甚至有市场份额进一步降低的风险。
放眼未来，胰岛素将从“创新药”逻辑，逐渐切换为“仿制药”逻辑，虽然其依然是降糖药物不可或缺的一部分，但技术含金量则在持续降低。尤其是失去赚钱效应后，关于胰岛素的技术研发或将难以再更进一步。
本文作者：黄仲平，来源：医曜，原文标题：《胰岛素之“死”》
