创新药平替,威胁创新药

阿基米德Biotech
平替是收缩时代的结构性增量,在医疗领域,与原研药时间差最小的首仿商业价值将重估,生物类似药正在靠平价逆袭。

消费平替之后是医疗平替。

不管你是否愿意,周期的洪流都挟裹着你走。经济学中有一个概念叫低档品或劣等品(inferior good),需求量随着收入的减少而增加。

我们还是要做乐观者,平替是收缩时代的结构性增量,消费领域已有拼多多、瑞幸咖啡作为先例,映射到医疗领域,将是国产替代的加速。据安信证券统计,历史上国产替代加速期,能够有较好定价表现的企业收入增速在30%以上。

世界不是非黑即白的二选一。高价值药物仍然有增量空间,支付能力较强的群体,愿意为自己的临床获益或生存获益买单。同时,阶层跌落的焦虑也在加重,由奢入俭难,不明显牺牲幸福感/获得感的平价替代品将有强劲的需求。

而那些临床获益不显著,或定价远超目标群体承受力的创新药械,将在寒风中凋零。

01 首仿之王

《这一届老年人最有钱》分析过,黄金一代将逐步成为中国创新药械的最大金主。

1962年-1973年的第二波婴儿潮,是我国历史上出生人口最多、对后来经济影响最大的主力婴儿潮,每年新出生人口在2500万至3000万,10年全国共出生近2.6亿人,占当前全国总人口数的约20%。

第二波婴儿又称为黄金一代,成长于改革开放时期,享受到时代的红利,其知识结构、价值观都更加现代化。

黄金一代开始进入集中退休期,对医药行业影响巨大。他们比往届老年群体有着更强的支付能力,更高的教育程度,同时又不可避免具有老年群体消费意愿收敛的特征,其用药偏好可能具有两个倾向:一是从传统医疗(中药)为主转向现代医疗(创新药)为主,二是维持品质感的平替药物将成优先选择。

上世纪90年代开始出生人口大幅下降,导致从当前到未来5年适合生育年龄的人口基数大幅降低,第三波婴儿潮(1986年到1991年)没有带来新的生育高峰,且85后将在2025年前后逐渐退出黄金生育年龄

有钱人变老,年轻人变少,其中发生的消费平替潮流已是无可争议的现实。

在这种背景下,与原研药时间差最小的首仿商业价值将重估。

据Evaluate Pharma数据,2019年至 2026 年,全球有近3000亿美元原研药(如沙班类、列汀类、列净类等新慢病重磅品种)陆续专利到期,仿制药价格约为专利药的 10%-20%,2019-2026 年仿制药的替代空间大概为298-596亿美元。

首仿大品种争夺战白热化。2023Q1国内有26个首仿药获批,Q2有33个,其中南京正大天晴制药夺得芦比前列酮软胶囊的国内首仿,原研药(武田制药)是FDA批准的首个治疗便秘化学药,2019年全球销售额为281亿日元;齐鲁制药夺得奥拉帕利片首仿,原研药(阿斯利康)2022年全球销售额26.38亿美元,同比增长12.4%,位列全球药物销售榜单54位;奥锐特夺得地屈孕酮片首仿,原研药(雅培)2022年在中国公立医疗机构终端的销售额超过17亿元。

齐鲁制药是非上市公司里的首仿之王,主攻大品种,抢跑速度之快,令人目瞪口呆。阿斯利康达格列净二甲双胍缓释片原研药在华正式商业化还未满月,2023年12月,齐鲁制药提交的4类仿制化药达格列净二甲双胍缓释片(Ⅰ) / (Ⅲ)上市申请已获CDE受理。CDK4/6抑制剂哌柏西利原研厂家是辉瑞,2020年至2022年其销售额均稳定在50亿美元以上,今年1月,哌柏西利中国化合物专利到期,而齐鲁制药早在2015年便开展哌柏西利胶囊的临床试验,2020年11月获批,今年2月正式上市,是国内首个哌柏西利仿制药。

福元医药是上市公司里的首仿隐形冠军。其首仿体量无法与科伦药业、中国生物制药、恒瑞医药、瀚森制药、石药集团、华海药业相比,但集中度却是最高的,2021年首仿产品在公司制剂产品收入中占比为44.7%。截至2023年6月,拥有11个首仿药物,申报中仿制药多为首仿或前三品种,对应样本医院销售空间约110+亿元,其中大品种包括磷酸西格列汀片、乳果糖口服溶。

02 鄙视链末端的逆袭

2020年4月3日早晨,处于风暴中心的瑞信咖啡董事长陆正耀发了一条“元气满满“的朋友圈,然后被嘲笑一整年。

2016年2月,黄峥开始写公众号,这些文章在此后几年里阅读量寥寥数千。在最后一篇文章《把“资本主义”倒过来》中,黄峥写下对“穷人生意“的思考:

“富人”有资本、“钱多”,因此抗风险能力强;“穷人”“钱少”抗风险能力弱。于是“穷人”需要向“富人”购买这种抗风险能力。保险这种产品进一步促进了财富从没钱人向有钱人的转移,说它是资本主义的极致是因为它进一步放大了资本的力量。存不存在一些机制能让穷人也能卖“保险”给富人,穷人也能卖一些自己的“软实力”、自己的意愿、抗风险能力给富人,从而实现更精细化的反馈,周期更短的钱从富人向穷人回流的循环呢?

曾经被大部分人瞧不起的下沉市场、长尾市场,已然崛起。

映射到医疗领域,创新药械的国产替代将进入加速期。集采在某种意义上也是“钱从富人向穷人回流“,在DRGs和集采政策下,高性价比的国产器材竞争力凸显。超声设备、内窥镜、CT国产率仅10%-30%,IVD领域国产率仅在30-40%,骨科、神经介入和电生理领域,替代空间仍然可期。据安信证券对消费领域的复盘,奶酪、空调产业国产替代加速期分别在2020-2021年和2000年前后,标杆企业妙可蓝多、海尔股价分别上涨 467%和1018%。

生物类似药也长期处于鄙视链末端,但商业爆发力秒杀某些名声在外的创新药。齐鲁制药继续闷声发大财,验证大品种+首仿生物类似药的威力。贝伐珠单抗原研药安维汀(罗氏)于2010年中国获批的同时,齐鲁制药即立项研发,安维汀在中国的专利保护2018年到期,2019年12月齐鲁制药贝伐珠单抗生物类似药安可达首仿上市,2020 年销售额18亿元,2021年,安可达在样本医院的销售额几乎是安维汀的两倍,成为首个实现国产替代的生物类似药,2022年销售超过40亿元。2023年12月,齐鲁制药夺得阿柏西普国内首款生物类似药,原研药(再生元/拜耳)2022年全球销售额96.47亿美元,位居全球畅销药TOP10。

在Biotech中,复宏汉霖、百奥泰是生物类似药大赢家。

复宏汉霖是凭借产品收入实现盈利的第一家港股创新药企,2023年前三季度生物类似药整体销售额25亿元,同比增长43%。汉曲优(首个国产曲妥珠单抗)2022年销售收入16.94亿元,2023年前三季度销售收入约20.14亿元,汉利康(首个国产利妥昔单抗)2022年终端销售额突破10亿元。

百奥泰3款生物类似药国内上市,托珠单抗类似物、贝伐珠单抗类似物在美国获批,乌司奴单抗全球临床已结束,预计2024H1在中国及美国提交BLA申请,戈利木单抗即将完成全球III期,司库奇尤单抗类似药正在进行入组。

据美国普享药协会2022年9月报告,生物类似药平均售价,比品牌生物药价格低50%以上,生物类似药2021年为美国节省医疗成本70亿美元。

在中国也是这样,生物类似药以低价快速实现国产替代,降低患者负担。汉利康上市当年价格1648元/支(100mg/10ml),仅为罗氏原研美罗华的70%,上市半年后又降至1398元/支。安可达上市后以1266元/支(4ml:0.1g)挂网销售,较罗氏原研安维汀降价34.55%。

生物类似药帮助患者以平价尽快分享到主流创新药的临床价值。

03 小分子GLP-1前途未卜

2023Q3,Biotech商业化进程出现危险信号,部分上市3年左右的明星药物停止销售爬坡,再鼎医药核心产品PARP抑制剂则乐4160万美元,环比下降3.3%,荣昌生物ADC药物维迪西妥单抗,在泰它西普掩护下星光黯淡。

面对下沉、长尾药物,部分人气爆棚的在研创新药有一种居高临下的优越感,也可能遭遇意想不到的滑铁卢。

华创医药在2024年度投资策略中,发出券商研报中罕见的警告:我们认为当前无论是减重的 GLP-1 靶点、AD 领域、NASH还是肿瘤领域的 ADC技术等,最终大部分公司都无法兑现或者实现销售预期,但一定会有小部分公司兑现利润和市值更上一个台阶。

小分子口服药素有成本低、依从性好的优势,但GLP-1平替的最佳选择不是小分子口服药,而是司美格鲁肽生物类似药,有望成为老年群体降糖药升级的主要方向,石药集团、华东医药、联邦制药、丽珠集团、四环医药均进入临床III期。

不仅如此,小分子GLP-1前景黯淡。

在诺和诺德长效GLP-1矩阵中,Ozempic(注射用降糖药)销售额是Rybelsus(口服降糖药)的5倍,考虑到两者增速悬殊,这一差距必然还将扩大。

底层原因有两个。一是GLP-1小分子口服药临床获益需要较长时间来体现,特别是减重效果方面。在PIONEER PLUS IIIb期临床试验中,患者基线96.4kg,口服司美格鲁肽治疗52周后,14mg剂量组减重4.4kg(约4.56%)、25m剂量组减重7.0kg(约7.26%)、50mg剂量组9.2kg(约9.54%),与司美格鲁肽注射剂型、替尔泊肽有明显差距。不过在OASIS 1 IIIa期临床试验中,口服司美格鲁肽68周平均减重15.1%。二是没有依从性和成本优势。口服司美格鲁肽生物利用度仅有1%左右,剂量远高于注射剂型,每日一次,限制颇多,患者需整夜禁食,喝水不能超过120ml,服药后至少30分钟才能进食。司美格鲁肽注射剂型每周一次,预充注射笔操作简单,便利性反而突出。

司美格鲁肽小分子口服药面临的挑战是,低 pH 值、蛋白水解酶活性导致其在胃中被降解、胃肠道表皮的渗透性有限,从而导致其生物利用度极低。诺和诺德使用吸收增强剂 SNAC 修饰司美格鲁肽,防止胃蛋白酶对多肽药物的降解,在细胞膜表面借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜,从而吸收入血。

不是谁都有诺和诺德的能力,小分子GLP-1新入局者正面临着研发风险,近期密集扑街。12月1日,辉瑞第二款小分子GLP-1研发失败,Danuglipron治疗肥胖IIb期临床数据显示,治疗26周减重5%-9.5%,治疗32周减重8%-13%,但安全性较差,停止治疗比例超过50%,一天两次制剂不再推进到III期临床。12月18日,硕迪生物大跌43%,小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290 IIa期临床数据显示,两个剂量组治疗12周HbA1c分别降低1.01%、1.02%,体重分别降低3.51%、3.26%,疗效没有竞争力。华东医药2020年12月开始小分子GLP-1 TTP273降糖适应症的II期临床,时隔3年后,华东医药通知原研方vTv Therapeutics,决定停止TTP273的进一步开发。

礼来orforglipro技术路线是非肽类口服小分子 GLP-1RA,可避开多肽口服技术瓶颈,成本低疗效好,可能是突围之路。

小分子GLP-1的尴尬之处在于,既不接地气,临床获益也没有高出一筹。这是一个缩影,警惕伪景气创新药,不高不低,可轻易被更便宜或更有临床价值的药物替代。限于篇幅,定价远超目标群体承受力的创新药械待以后分析。

平替是一个中性词,既是挑战,也是机会。在一个周期碰撞的时刻,难免有破碎感,但也在酝酿新逻辑新机会。

 

本文来源:阿基米德Biotech (ID:ArchimedesBiotech),原文标题:《创新药平替,威胁创新药》

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