显著改善肝纤维化、肝脂肪!礼来“减肥神药”积极数据公布

药明康德
患者在使用tirzepatide后,体重减轻可达17.3%。此外,与安慰剂组相比,tirzepatide组的肝酶和肝脏脂肪减少,以及肝脏炎症和纤维化的血清和影像生物标志物亦显著改善。

礼来公司(Eli Lilly and Company)在今年欧洲肝病学会(EASL)年会当中,公布其重磅GLP-1类药物tirzepatide用以治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)患者的2期临床试验SYNERGY-NASH的积极结果。分析显示,与安慰剂相比,73.3%接受最高剂量tirzepatide治疗患者实现MASH消退且肝纤维化未恶化此一主要终点,且过半患者产生≥1级肝纤维化显著改善。

MASH前名为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的晚期形式。MASH是导致肝脏相关死亡的主要原因,对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外,MASH患者,特别是那些具有更多代谢风险因素(高血压、合并2型糖尿病)的患者,心血管不良事件的风险增加,发病率和死亡率也相应提高。

SYNERGY-NASH是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期剂量探索试验,共有190名经活检确认的MASH患者入组,这些患者伴有2级或3级肝纤维化且非酒精性脂肪性肝病活动评分(NAS)≥4。受试者以1:1:1:1的比例随机分配接受每周一次皮下注射tirzepatide(5 mg、10 mg或15 mg)或安慰剂治疗,共持续52周。主要终点是52周时MASH缓解且肝纤维化没有恶化。次要终点包括纤维化改善≥1级且MASH没有恶化,以及NAS减少≥2分且至少2个NAS指标减少≥1分。

分析显示,在完成治疗并进行可评估活检的155名受试者中,接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治疗受试者分别有51.8%、62.8%和73.3%达到主要终点,而此数值在安慰剂组仅为13.2%(所有剂量p<0.001)。

此外,接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治疗患者达到MASH未恶化且具有≥1级纤维化改善的比例分别为54.9%、51.3%、51.0%,与安慰剂组(29.7%)患者相比的差异为21.3-25.2%(所有剂量p<0.05)。在三个tirzepatide剂量组中,71.7-78.3%患者的NAS降低了≥2分,此数值在安慰剂组为36.7%(所有剂量p<0.001)。

患者在使用tirzepatide后,体重减轻可达17.3%。此外,与安慰剂组相比,tirzepatide组的肝酶和肝脏脂肪减少,以及肝脏炎症和纤维化的血清和影像生物标志物亦显著改善(p<0.01)。

Tirzepatide的不良事件主要是胃肠道不良事件,严重程度为轻度至中度。

Tirzepatide是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂,可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素。Tirzepatide于2022年5月获得美国FDA批准(商品名:Mounjaro),用于与控制饮食和锻炼联用,改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。去年11月,tirzepatide再获FDA批准(商品名:Zepbound),用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。

根据礼来公司官网和ClinicalTrials.gov的信息,tirzepatide目前正在进行多项3期临床试验,研究范围包括评估该药物治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、降低肥胖症的发病率及死亡率,以及减少2型糖尿病患者的不良心血管后果等。同时,礼来也在进行多项2期临床试验,这些试验分别探究更高剂量的tirzepatide对肥胖和2型糖尿病患者的作用,以及tirzepatide在治疗MASH和1型Wolfram综合征中的效果。此外,近期还启动了tirzepatide治疗中重度化脓性汗腺炎的临床试验。今年4月,礼来公布两项3期试验结果显示,tirzepatide可显著改善中重度OSA肥胖患者的打呼情况,无论患者是否佩戴通气装置治疗。根据此积极结果,礼来计划递交相关监管申请。

MASH疗法的开发是近年来产业关注的领域。今年3月,美国FDA加速批准Madrigal Pharmaceuticals药品Rezdiffra(resmetirom)联合饮食和运动,治疗患有中重度肝纤维化(F2至F3期)的MASH成人患者。根据新闻稿,这是获得FDA批准的首款MASH疗法,标志着该领域的一项重要里程碑。

同样专注于MASH的还有89bio公司。去年9月,其所开发的成纤维细胞生长因子21(FGF21)类似物pegozafermin用于治疗MASH的2b期试验结果登上《新英格兰医学杂志》,分析显示,有37%的15 mg pegozafermin治疗组患者的MASH得到缓解,此数值在安慰剂组仅有2%,该疗法用于治疗MASH的3期试验已经启动。Sagimet Biosciences则在今年1月宣布其在研口服FASN小分子抑制剂denifanstat用于治疗MASH的临床2b期试验达成主要终点和多个次要终点,该公司预计于今年下半年启动3期试验。而Akero Therapeutics的在研药品efruxifermin(EFX)用于治疗MASH的3期试验也已经开展。

 

本文作者:药明康德,来源:药明康德,原文标题:《显著改善肝纤维化、肝脂肪!礼来重磅疗法积极数据公布》

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