6月24日，国家药品监督管理局正式批准诺和诺德的诺和期®（依柯胰岛素注射液）在中国的上市申请，该产品的适应症为用于治疗成人2型糖尿病。
依柯胰岛素注射液是一款基础胰岛素周制剂，即一周只需打一针，跨越了基础胰岛素一日一针的限制。这也是国内第一个获批的胰岛素周制剂。
基础胰岛素是胰岛素的一种。糖尿病患者胰岛β细胞受损，往往需要通过注射外源性胰岛素模拟正常人体的胰岛素分泌来维持血糖稳定水平，基于人体生理性胰岛素的两种分泌模式可将胰岛素产品划分为基础胰岛素制剂、餐时胰岛素制剂以及其预混剂型。
除周制剂外，目前，基础胰岛素已经迭代三次。第一代胰岛素持续时间较短，需要一日两次给药，且作用曲线具有明显峰值、吸收变异率大、低血糖发生风险较高；第二代胰岛素如甘精胰岛素U100、地特胰岛素，第三代胰岛素如甘精胰岛素U300、德谷胰岛素，相较第一代胰岛素在作用时间上明显延长、低血糖发生风险降低。
据诺和诺德的公开资料，依柯胰岛素的临床研发项目ONWARDS包含6个3a期全球临床试验，在超过4000名成年1型或2型糖尿病患者中对基础胰岛素周制剂依柯胰岛素的疗效和安全性进行研究，其中一项试验包含真实世界元素。
其中，在有效性方面，数据显示依柯胰岛素相比于已上市的三代胰岛素如德谷胰岛素、甘精胰岛素，在降低HbA1c（糖化血红蛋白）方面具有非劣效性，且进一步证实了其降糖的优效性；在安全性方面，未发现依柯胰岛素与其他胰岛素有明显的低血糖发生频率差异。
解放军总医院第一医学中心内分泌科主任医师、依柯胰岛素中国III期临床的Leading PI（主要研究者）母义明在接受界面新闻记者采访时表示，研究结果分析首先显示出周制剂依柯胰岛素的疗效非劣效于日制剂，即一周打一针的依柯胰岛素控制血糖效果不次于一日打一针的胰岛素。进一步分析发现，糖化血红蛋白在依柯胰岛素治疗组下降得更好，优效于胰岛素日制剂；而在安全性方面，低血糖是所有使用胰岛素患者最关心的副作用。研究表明，周制剂胰岛素和日制剂胰岛素在低血糖风险方面没有统计学差异。在其他的副作用方面，周制剂胰岛素也和过往的胰岛素的发生率没有太大差别。
从技术上来讲，依柯胰岛素主要通过连接脂肪酸侧链并进行氨基酸替换实现半衰期的有效延长。母义明解释称，无论是身体自身产生的胰岛素还是注射的普通外源胰岛素，半衰期都很短，即意味着作用时间较短。依柯胰岛素的研发策略是通过连接更长的脂肪酸链并与体内白蛋白结合，导致其半衰期变长，“脂肪酸链越长就跟白蛋白结合越紧，降解的速度就越慢”，周制剂胰岛素的半衰期可以达到196个小时，根据药代动力学的分析完全可以覆盖一周的时间。
除此之外，周制剂胰岛素研发的另一个难点是使其作用峰值不明显。胰岛素的峰值对血糖控制有重要影响，有明显作用峰值的胰岛素会导致血糖水平在短时间内迅速下降，造成低血糖，之后又可能因为胰岛素作用的减弱而出现血糖反弹，造成血糖波动增大，所以基础胰岛素要尽量做到作用峰值不明显，使其均匀地在人体内发挥作用。母义明介绍称，依柯胰岛素经过前期临床试验，连续每周注射一针后可以在血液里达到相对比较平稳的胰岛素波形。
值得注意的是，依柯胰岛素的临床研发项目ONWARDS6专门针对1型糖尿病患者，数据显示，1型糖尿病患者经过52周的治疗，依柯胰岛素患者糖化血红蛋白（HbA1c）的能力非劣效于德谷胰岛素，其中依柯胰岛素可降低HbA1c为0.47% ，德谷胰岛素为0.51%，但估计依柯胰岛素严重低血糖或具有临床意义的低血糖发生率较高，差异具有统计学意义。
不过在5月24日，FDA（美国食药监局）咨询委员会投票决定不推荐依柯胰岛素用于1型糖尿病患者。评审人员指出，与德谷胰岛素相比，使用依柯胰岛素治疗的1型糖尿病患者发生低血糖的比例“明显更高”。
母义明表示，基础胰岛素是糖尿病治疗的基石性药物。但是据国海证券测算估计，2022年我国胰岛素市场渗透率约7% ，而美国的胰岛素市场渗透率也才23%左右。究其原因，惧怕打针、需要每日注射等多种因素造成了糖尿病患者使用胰岛素的依从性差。
而GLP-1作为降糖赛道的明星选手，也是2型糖尿病治疗的方式之一。GLP-1除了降糖，还展现出了在减肥、降低心血管疾病方面的优势，受到患者的推崇。据华创证券数据，GLP-1当前放量十分迅速，2022年全球糖尿病销售额前十大药物中共有4款GLP-1产品。
母义明也指出，虽然GLP-1和胰岛素都是治疗糖尿病的注射剂，但胰岛素是治疗糖尿病不可或缺的药物，比如1型糖尿病患者只能使用胰岛素治疗，而病程较长的2型糖尿病患者在使用口服降糖药物治疗效果不佳后，也得转向胰岛素治疗。
而胰岛素周制剂的出现，可将注射频率从每年365次降低至52次，提升产品依从性。注射频率降低可提高产品依从性这点从GLP-1上可得到验证。根据STAY研究分析，通过对比GLP-1周制剂与日制剂的治疗依从性和持久性，在治疗持续6个月和12个月后，GLP-1周制剂的治疗依从性分别较日制剂提高23%和35%。
从胰岛素周制剂的研发格局来看，除依柯胰岛素外，全球还有多款胰岛素周制剂在研。今年5月依柯胰岛素在欧盟获批上市的同时，礼来也宣布其Insulin Efsitora Alfa治疗2型糖尿病的两项III期QWINT-2、QWINT-4研究获得了积极数据。分析显示，两项试验皆达成主要终点。与全球常用的每日基础胰岛素相比，Efsitora降低患者HbA1c水平的效果显示出非劣效性。
我国也有企业正在研发胰岛素周制剂。国产胰岛素龙头之一的甘李药业的胰岛素周制剂正在进行II期临床试验。据甘李药业2023年9月公告披露，其正在进行的II期临床试验的研究主要目的是比较每周一次GZR4注射液与每日一次德谷胰岛素治疗16周后的疗效、安全性和耐受性，主要终点为研究结束（第16周）时HbA1c相对基线变化的百分比。此次II期临床试验为多次给药研究，计划入组患者130例。
另外，母义明也谈到，“很少能有一种药解决所有的问题，每个患者的病理、生理基础都不完全一样，在针对不同的人治疗糖尿病时，药物组合就会不同。”
目前，以基础胰岛素为基础，结合餐时胰岛素或GLP-1受体激动剂组成复方成为当前胰岛素的新品开发方向。据华创证券，德谷门冬双胰岛素，每日1-2次注射即可有效控制血糖，与每日多次胰岛素注射方案相比，注射次数显著减少，可用于胰岛素起始及转换治疗方案。德谷胰岛素/利拉鲁肽注射液为基础胰岛素与GLP-1的复方，复方机制互补，可明显降低低血糖风险，同时缓解长期注射胰岛素导致的肥胖问题。
本文作者：唐卓雅，来源：界面新闻，原文标题：《首款一周打一次的胰岛素在国内获批，效果如何？》
