恒瑞的警告信还是来了，一哥在生产质控上这次栽了跟头。
这次警告信是FDA在2024年1月8日至1月16日对连云港经济技术开发区黄河路38号制剂生产场地检查结果的后续措施，但是向着不太好的方向进展，不过恒瑞仍有一次整改机会。
FDA现场检查收到警告信意味着什么？
此前6月恒瑞已经收到FORM 483表格，进入现场检查的第二阶段，OAI（Official Action Indicated）阶段。此次警告信则意味着上一阶段的整改并没有全部得到FDA认可，进入更严肃监管的正式行动阶段。
FDA现场检查流程图
见智研究制图
见智研究曾在文章《恒瑞的FORM 483，没有那么简单 | 见智研究》中提示，恒瑞收到OAI意味着此次检查已经严重阶段，需要引起公司足够重视。
而近日收到警告信，对于对于医药制造现场检查来说，这个已经是极度严重的事件了。
从整个FDA检查流程来看，恒瑞此次现场检查已经进入最后一个阶段，如果15日内提交的整改意见获得通过，警告信将关闭；如果不能获得FDA通过，则意味着将有召回和出口禁令等更严重后果。
FDA发现什么违规事项？
此次警告信的核心内容集中在两点，虽然不是直接影响产品质量安全，但无菌区域防污染不到位的风险仍不可小觑。
1）质量控制部门在文档的监督和控制方面的履职不够，未能确保生产的制剂符合CGMP要求；
2）设施设计不充分，用于生产无菌产品的区域没有足够的防止污染或混淆的措施。
针对此次检查的问题，恒瑞医药向华尔街见闻·见智研究表示：公司始终将患者安全放在首位，高度重视药监机构在检查中提出的意见。针对FDA在本次警告信中提出的改进建议，公司将积极组织内外专家及第三方咨询机构落实相关建议，并与FDA保持密切沟通，争取尽快关闭警告信。同时，公司已经开展全面的调查评估，本次FDA警告信中指出的问题没有影响到药品质量安全。
据了解，此次警告信涉及的连云港经济技术开发区黄河路38号制剂生产场地启用于1999年，2010年首次接受FDA检查，后续分别于2012年、2014年、2016年和2018年接受过FDA的GMP现场检查，5次均顺利通过，其中2次为零缺陷。
此次检查的生产场地共有12个仿制药品种获得FDA上市许可，均不是恒瑞主要产品。该场地2023年出口美国市场产品的收入为1240万美元，占本公司2023年度营业收入比重约为0.39%；该场地2024年一季度出口美国市场的收入为393.88万美元（未经审计），占本公司当期营业收入比重约为0.47%。
关于当期业绩影响，恒瑞向见智研究表示：预计本次警告信对公司2024年业绩不会产生重大影响。
恒瑞医药在全国9个城市建有生产基地，其中在连云港一共有国际化制剂生产基地、新医药产业园、生物医药生产基地、原料药生产基地4个生产基地，此次警告信涉及的场地就是国际化制剂生产基地下属的建成时间最早的一个场地。
恒瑞医药也进一步表示：本次警告信对公司其他生产场地无影响，目前公司出口美国的产品也未受影响。
对国内企业的启示
作为全球最严监管的FDA，每年在美国境内及境外的现场检查超过17000次，从FDA官方数据来看，国际检查数量总体逐年增加，意味着FDA对全球供应链的关注和对国际合规性的重视。
此外，OAI分类检查在最近几年有所增加，表明严重违规行为的发现增多，可能导致更多的官方行动。
随着国际旅行通畅，FDA的现场检查会恢复常态，并且在新的国际背景下，有更加严厉的趋势。对于中国医药出口企业来说，不仅需要更加注重自身产品质量关，更需要关注目标市场法规环境变化。
此外，对于使用多年的生产场地，中国药企也需要对照法规要求进一步评估，提升生产质控，符合监管要求和患者健康，毕竟对于一家药企来说生产合规药品与治疗患者同等重要。
