作为中国创新药领域的先锋，恒瑞医药近年来在国际市场的拓展步伐备受瞩目。其自主研发的“双艾”产品——卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（VEGFR抑制剂）——旨在为不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者提供一线治疗方案。
然而，该产品在美国市场的上市之路却一波三折。继2024年5月首次收到美国食品药品监督管理局（FDA）的完整回复函（CRL）后，恒瑞医药在今年再次收到CRL，今天恒瑞合作伙伴HLB在韩国交易所公告该产品被FDA再次拒绝审批。
这引发市场对恒瑞双艾产品在美国上市前景的广泛关注，两次被拒无疑为这款备受瞩目的国产创新疗法在美国的上市之路蒙上了一层阴影。
“双艾”美国上市进程：两次CRL的曲折之路
“双艾”组合，即卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，是恒瑞医药针对晚期肝癌研发的创新疗法。该产品通过PD-1抑制剂增强免疫反应，同时利用VEGFR抑制剂阻断肿瘤血管生成，展现出协同抗癌效果。
基于国际多中心III期临床研究（CARES-310研究）的优异数据，“双艾”已在2023年获中国国家药监局（NMPA）批准，成为国内首个获批用于不可切除或转移性肝癌一线治疗的PD-1联合疗法。
恒瑞医药“双艾”产品进军美国市场的征程始于2023年，至今经历了多次波折。
- 2023年8月：首次提交BLA
- 恒瑞医药向FDA提交生物制品许可申请（BLA），正式启动“双艾”在美国的审批流程，目标为不可切除或转移性肝癌一线治疗。
- 2024年5月：首次CRL
- FDA发出首封CRL，指出现场检查中发现生产场地存在缺陷，同时因部分国家旅行限制，无法完成生物学研究监测计划（BIMO）临床检查，导致审批受阻。
- 恒瑞迅速整改，并在2024年10月重新提交BLA申请，显示出积极应对态度。
- 2025年：再次收到CRL
- 2025年，FDA第二次发出CRL，要求进一步提交生产场地检查的答复，但未明确具体缺陷。据恒瑞公告，2025年1月FDA再次检查生产场地，确认2024年CRL中指出的问题已整改完成，仅提出3项新改进建议。公司已及时回复，并与FDA保持密切沟通，计划在确认具体原因后重新提交申请。
两次CRL表明，尽管恒瑞在合规性改进上取得进展，但FDA对其生产和数据验证的高标准要求仍未完全满足。
FDA反馈的核心问题剖析
FDA的两次CRL揭示了“双艾”上市面临的多重挑战，
- 生产场地合规性
- FDA对药品生产场地的要求极为严格，涵盖工艺流程、质量控制、设备维护等多个维度。2024年首次CRL明确指出生产缺陷，尽管恒瑞整改后通过2025年检查，但FDA仍提出新改进要求，表明其对细节的关注度极高。
- 可能的不足包括生产一致性验证或记录完整性，需进一步优化以达标。
- BIMO临床检查受阻
- BIMO检查旨在验证临床试验数据的真实性和可靠性。由于疫情引发的旅行限制，FDA未能完成全部现场核查，成为2024年CRL的瓶颈之一。
- 随着全球旅行逐步恢复，此问题已非主要障碍，但仍需确保所有数据经得起审查。
- 沟通与透明度
- 2025年CRL未明确具体原因，显示FDA与恒瑞在问题界定上可能存在沟通偏差。恒瑞需更精准地理解FDA预期，以加速审批进程。
恒瑞的应对策略与未来路径
- 强化与FDA协作
- 恒瑞表示将持续与FDA沟通，尽快明确CRL的具体要求并提交改进方案。公司对新提出的3项建议已积极回应，展现出高效执行力。
- 提升生产标准
- 通过反复整改，恒瑞正逐步完善生产体系。这不仅为“双艾”铺路，也为其后续产品国际化打下基础。
“双艾”产品在美国的上市之路虽充满挑战，但机遇同样显著。面对再次收到的CRL，恒瑞对华尔街见闻表达了积极的态度，表示将“在确认具体原因后尽快采取措施并重新提交申请，以期能够获得批准”。同时，CARES-310研究的卓越数据为产品提供了坚实的科学背书，产品从数据上获得审批的可能性仍大。但恒瑞当下需聚焦生产优化和FDA沟通，确保下次BLA提交万无一失。
结语
恒瑞医药双艾在美国上市再次受阻，凸显了FDA对药品生产质量和合规性的严格要求。尽管该疗法在临床疗效方面展现出巨大的潜力，但生产环节的任何疏漏都可能成为其通往美国市场的障碍。
对于恒瑞而言，吸取教训，持续提升生产质量管理水平，加强与FDA的沟通，是最终获得批准的关键。
此次事件也为其他有意进军国际市场的中国药企再次敲响了警钟：创新药物的研发固然重要，但符合国际标准的生产质量管理体系同样至关重要。只有在研发和生产两端都达到国际一流水平，中国药企才能在全球医药市场中赢得更大的话语权。
