由于既往猴痘流行地区局限，且是一种自限性疾病，临床症状通常较轻，猴痘预防一般采取以管理传染源为主的综合性防治措施，但亦有疫苗可以对特定人群进行预防。由于存在交叉免疫，接种天花疫苗可预防猴痘，我国既往的天花疫苗为复制型组织培养痘苗，暴露前接种可有效保护人群免受感染，而暴露后2周内，尤其是最初4天内接种者，约85%可产生免疫力，减轻症状严重性。2019年美国批准了一款可用于职业暴露风险人群的非复制型猴痘疫苗Jynneos(MVA-BN)，国内非复制型痘苗正在研发中。
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