谁能终结新冠:气温?神药?还是疫苗?

作者: 叶桢
人类已经错过了阻止病毒的最佳时机。

全球股市连环熔断,数字货币崩盘甚至清零,到最后连最安全的黄金国债都追随跌势,这就是过去一周金融市场呈现的末日景象。

巴菲特都感叹这种景象活到89岁也见不到几次,堪比1987年和2008年。

某种程度上,过去这一周比08年更可怕,跌得实在太快了,史无前例地快。

 

全球市场几乎处于流动性干涸的边缘。

这一切的导火索就是新冠病毒。

如果疫情持续,哪怕多一个月。我们目前所面临的局面将只是开始,全球经济衰退,企业违约破产,大规模失业潮都是可以预见的连锁反应,甚至可以想象民粹主义泛滥,全球动荡的可怕结局。

在全球化高度发达的今天,每一个人都躲不过去,哪怕是最先走出疫情的中国。

所以现在全世界最重要的问题就是:谁能终结新冠疫情?

新冠病毒为什么棘手?

病毒的目标十分简单,就是尽最大可能自我复制繁衍后代。一个聪明的病毒具有很强的传染性,但不能有太高的致死率。

比如埃博拉虽然凶残,致死率高达50%-90%,短短几天内就能让人丧命,但这实际上不是明智的做法,感染者还来不及去更多地方传染更多人就死去,病毒也失去了赖以生存的宿主,这并不利于它广泛传播。相比之下,艾滋病毒就聪明得多,发病缓慢病程漫长,充分榨取宿主身上的营养。

从传染性和致死率来看,新冠也是一种狡猾的病毒。

据中国和世卫组织发布的联合考察报告,新冠病毒的基本传染数R0值是2-2.5,也就是一个病人平均可以传染2-2.5个人。

在传染病学中,R0值是指在没有外界介入,且所有人都没有免疫力的情况下,一个人平均会感染的人数。如果R0<1,传染病会随着时间逐渐消失,R0>1传染病就会传播,且值越大传播力越强。

传染病之王麻疹的R0值高达12-18,相比之下,新冠病毒的传播力似乎没那么强,但依然不可小觑。以美国流感为例,在2019-2020年流感季,预计有2200万~3100万人受感染,因流感死亡的患者人数在1.2万~3万人之间。

(各种传染病R0值,图源:网络)

这场流感的R0值仅为1.5,致死率不到0.1%,却已造成如此严重的后果,而传播力更强,致死率更高的新冠病毒如果不加以制止放任肆虐,后果不堪设想。

不幸的是,可以说人类已经错过了阻止病毒的最佳时机。

目前新冠肺炎已经在全球100多个国家地区蔓延,病例数超10万。世卫组织已经将新冠肺炎列为全球性大流行病(Pandemic)。

欧洲已经沦陷,美国或许也将步其后尘。见闻研究所此前测算,由于坚持“流感化”抗疫,美国此次有很大的风险出现医疗资源危机。

口罩、气温、药物和疫苗,这或许是人类最后的希望。 

口罩和隔离

口罩和隔离是最古老也最直接的防疫办法,当一种疾病还没有被真正了解,也没有药物或疫苗,那么隔离是遏制其传播的最有效方法。

在中国,人们通过戴口罩,以及强有力的封锁和隔离措施,基本控制住了国内疫情的蔓延。但这套方法很难在国外推广开来,撇开体制和文化因素,没有哪个国家有中国这么大的魄力和执行力,不惜经济成本举国抗疫。

然而无论口罩还是隔离都只能削弱病毒的传播速度,而且隔离对经济损伤太大,在目前这种病毒在全球连环爆发的局面下,没有哪个国家可以承受长期隔离的代价。

气温

要在全球范围推行物理阻隔看来是不太现实,那么随着天气转暖,高温能杀死病毒吗?

17年前,SARS就是在夏天到来时悄无声息地消失了,但对于SARS消失的原因,医学和科学界至今没有定论,气温杀死病毒只是其中一种推论。

冠状病毒确实不耐高温,它的外面有一层包膜,由蛋白质和脂肪构成,这层脂质不是特别耐热,研究发现在56度以上的高温,30分钟就杀死冠状病毒,相比之下,乙肝病毒可以在100摄氏度的沸水中存活10分钟以上。

(图片来源:asm.org)

很多人对此抱有希望,也有一定的证据来证明这一点:

最近马里兰大学医学院人类病毒研究所发表的一篇论文“暗示”:到了夏天,新冠病毒会像流感一样,呈季节性收缩。 

该论文认为多数流行病都有季节性波动特点,新冠病毒也不例外。目前新冠病毒主要集中在北纬30-50度的区间,气温在5-11摄氏度,湿度在47-79%的“走廊”地带传播。

 

同时,临近最初爆发源头的日韩,病毒出现较大范围的出现传播,而距离差不多的东南亚和南亚并没有出现类似程度的传播。

据此,短短一共只有9页的论文作出判断:目前5-11摄氏度,湿度在47-79%的环境是令病毒非常舒适的“实验室环境”,一旦环境发生变化(夏季到来)病毒自然会打退堂鼓。

这给了世界希望,到了夏季,气温回升,新冠会如其兄弟SARS一般消失于人间。

然而,不那么乐观的是,在南半球,澳大利亚目前已经发现150多个新冠病例,而那里的冬天还没开始,在新加坡等热带国家也发生了“人传人”现象。

而最重要的是,即便夏天暂时阻止了病毒,到了今年冬天,我们是否又将与新冠重新交手?

即便可以,气温也只能拯救我们一时。

特效药

特效药对于人类抗击病毒格外重要。但新冠作为一种全新的病毒,目前没有现成的特效药。对于感染病毒的人群,所有的治疗更多是维持生存,从而让免疫系统来消灭病毒。

用美国CDC的话来说,这个病毒目前无药可治。

自从新冠疫情爆发以来,人们一直没有停止对特效药的探索,从抗疟药物磷酸氯喹、抗流感药物阿比多尔、抗艾滋病药物洛匹那韦,到呼声最高的瑞德西韦。

瑞德西韦被寄予厚望,这款美国吉利德公司旗下的在研药品原本是针对埃博拉病毒而研发,自从对美国一个新冠肺炎病例有立竿见影的效果后,就名声大噪,连世卫组织也称它是“唯一可能会有预期效力的药物”。

但任何药物在大规模临床应用前,都必须经过临床试验。作为新研发的药物,瑞德西韦少见地在中国直接跳过一二期临床试验,直接进入三期试验,但最快也要4月底双盲试验才能告诉我们结果。

此外,据国都证券的研究:吉利德这个药物要想扭转疫情,有两个难点。

1.由于临床实验随着 突然加速,所以意味着公司在之前只处于临床前期的研究,一般情况下, 在公司三期临床实验推进的过程中,初步结果积极的情况下,才会考虑建立生产线。所以判断此药物产能有限。即无法为这么多的确认病例供应;

2.从伦理学的角度来说,这类实验是不可能纳入重症患者的,所以此次实验即使成功也并不意味着对重症有效;

也就是说试验需要时间,成功了也只对部分人群,以及最大的难题,产能瓶颈不是这么快可以补上的。

疫苗

实际上即便有特效药,针对的也是已经确诊的病人,遏制疾病蔓延,反击病毒的最有效武器应该是疫苗。历史上第一个被人类攻克的传染病毒天花就是被疫苗消灭的。

研制疫苗可以说是一项讲究平衡的艺术,它既要引起免疫系统的保护性记忆,又不能对人体造成伤害。

和新药研制一样,这也是一个漫长而复杂的过程,一个疫苗从研发到最终上市,需要经历动物实验、人体临床试验、监管审批和批量生产,一般来说,整个流程下来需要8年甚至20多年。

但这一次我们不需要等那么久。

今年1月,中国科研人员争分夺秒迅速完成了病毒全基因组测序、分离病毒毒株等基础性工作,世界各地多家企业和机构随及启动疫苗研究,目前已有20多种针对新冠病毒的疫苗正在研发。

据世界卫生组织预计,新型冠状病毒疫苗有望在18个月内准备就绪。

由于新冠病毒的基因序列与SARS有79.5%的相似度,科研人员可以借鉴当年SARS疫苗研究积累下的经验,同时利用基因工程技术最大限度缩短研发时间。

疫苗也分很多种,传统比较常见的疫苗是灭活疫苗或减毒活疫苗。灭活疫苗顾名思义,是一种“死疫苗”,是用物理、化学方法杀死病原微生物,使它们完全丧失致病能力,但仍保留相应抗原的免疫原性。

减毒活疫苗则是通过毒力变异或人工选择法获得的减毒或无毒株,它们本质上就是低毒性的病原微生物,进入人体后引发一次轻型的人工自然感染过程,触发免疫反应,使机体获得长期或终生保护作用。

这两种经典疫苗的制备过程都涉及到细菌和病毒的大量培养繁殖。比如甲流疫苗的生产就是从孵化鸡蛋开始,经过挑选的鸡蛋们被注入毒株,病毒在鸡胚的营养环境里大量繁殖,等这些鸡蛋里长满病毒后就可以进行收获了。

鸡蛋顶部会被切开,抽出含有病毒的液体,进行灭活纯化后制成疫苗。整个蛋胚流感疫苗制作过程,约需6个月。

(图片来源:vaccinews)

不过最近几年,疫苗届出现了一个新贵,也就是核酸疫苗,这种疫苗完全颠覆了传统疫苗的生产方式。

核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA )直接导入动物体细胞内, 然后通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白,从而诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答,来达到预防的目的。

听起来比较抽象,可以理解成这些外源基因是携带有“制药”信息的信使,它进入人体后,每个人的身体就变成了一个疫苗工厂,根据这些信使提供的信息来直接制造抗原,进而引起免疫反应。

这个比喻不一定非常准确,但可以帮助大家理解。核酸疫苗的关键优势在于,它跳过了传统疫苗高耗能、高污染、高风险的生产过程,而且可以节约大量的时间。

目前在新冠疫苗竞速赛中,跑在前列的Inovio和Moderna走的都是核酸疫苗的路线。

美国生物制药公司Inovio在收到中国分享的病毒基因序列后,三个小时内就完成了疫苗设计。目前正在和北京艾棣维欣生物技术联手研发针对新冠病毒的DNA疫苗,代号是INO-4800,预计将于4月开始第一阶段的试验。

美国制药商 Moderna从识别新冠病毒到研发出可用于人体测试的疫苗仅用了42天, 该疫苗预计将在 4 月份启动人体试验,到 7、8 月份才能得出初步结果。

但获得一款安全有效的初始疫苗并不意味着大功告成,后续的量产需要大量的资金投入和大规模的生产设施,然而首批投身新冠疫苗研制的小型医药公司和科研机构并不具备这样的实力。

长期以来,疫苗生产一直依赖于少数几家全球大型制药公司。

据德国统计公司Statista的数据,美国的辉瑞、默沙东、英国的葛兰素史克、法国的赛诺菲,这四大医药巨头在全球疫苗市场的份额合计超过一半。

但在这次疫情中,大公司们对研制新冠疫苗的积极性并不高,对此有不少人哀叹,认为这些大公司坐拥资源和设施却坐视不理的现状令人沮丧。

直到最近,葛兰素史克、赛诺菲才宣布入局新冠疫苗研制,不过葛兰素史克也只是为其他企业提供技术支持,自己并不研发疫苗。

这些药企巨头自然有他们的商业考量,研制疫苗是一个资金密集、风险极高、回报却不高的投入,相比之下,他们更愿意投资治疗慢性疾病的日常用药。

研制疫苗意味者药企可能要中断盈利项目,重新分配资源,投入数亿美元研发资金。而整个研发过程也充满了不确定性。

有研究报告显示,2006年到2015年的十年里,在将近7500个药物研发项目中,只有9.6%的极少数成功通过一二三期临床试验并且获得批准上市。其中临床二期淘汰率最高,有将近70%的药物都没能通过这一关。

(图片来源:BIO, Biomedtracker, Amplion) 

但对于药企来说,这还不是最坏的结果。最坏的是疫苗研发出来了,疫情却已经被控制住了,人们不再恐慌,也不再需要疫苗,留下这些药企独自承担巨大的沉没成本。

2014 年西非埃博拉病毒肆虐时,众多制药公司投入到了疫苗研发中,但疫苗还在试验阶段,疫情就结束了。疫情最为紧迫时,政府给予的资金和政策支持,以及最重要的审批绿灯,也随着病毒的消失变得不那么给力了,留下药企进退两难。

不过在过去20年里暴发的大规模流行病中,也只有埃博拉疫苗成功问世了。默沙东生产的埃博拉疫苗2015年首次在几内亚使用,但当时这个疫苗还没有拿到监管审批,只是在该国被允许“同情用药”。所谓“同情用药”是指在没有其他治疗方法的情况下,对患者使用未被验证和批准的新药。

直到去年,默沙东的埃博拉疫苗才获得美国监管部门批准,但默沙东也表示以后不会再尝试研发针对其它埃博拉病毒的疫苗。

赛诺菲也悄然停止了寨卡病毒疫苗的研发工作,葛兰素史克也表示过,虽然希望能够在突发公共卫生事件中提供帮助,但无法继续像过去一样投入了。

2003年非典时,也有许多内外资企业积极加入了疫苗研发竞赛,但疫情结束后,这些疫苗研发也就不了了之了。

我们可以反思一个问题,如果十七年前SARS疫苗的研发没有终止,我们在面对新冠病毒时,是不是可以更加从容些?

当然我们不能把责任推给医药公司,毕竟作为商业公司,他们首先是要为股东负责,把投资放在回报率最高的地方。

我们需要的是一套能够应对全球流行病爆发的长效机制,包括加大对疫苗和医药研发的政策和资金支持。

这也是比尔·盖茨一直在呼吁的事情。他认为,这次新冠肺炎疫情证明了。我们不仅需要拯救生命,也要从整体上改善应对疫情爆发的方式。比如需要建立一个系统,用以开发安全、有效的疫苗和抗病毒药物,确保它们通过审批,并能在发现疫情后的几个月里生产并供给数十亿剂量。

2017年, 盖茨基金会和维康信托基金联合创立了一家名为 “流行病预防创新联盟” (CEPI)的机构。这家机构提供资金给独立实验室或研究机构,用来开展长期疫苗研发,主要是针对那些可能导致严重流行病的病毒。

目前 CEPI 资助了四个研发机构开发针对新冠病毒的疫苗,其中就包括了我们前面提到的Inovio和Moderna。但随着疫苗进入临床试验,需要更多的资金投入,CEPI预计还存在20亿美元的资金缺口。

所以仅凭一家机构,或是仅仅一个国家来做这件事是不够的,在面对病毒这种人类共同的威胁时,需要各国政府联合起来,共同探索出一种行之有效的方法,来突破技术、资金、和产能壁垒。

最后,回到这个世界最重要的问题,谁能终结新冠?

我们的答案是:口罩、气温替我们拖住病毒的脚步,神药缓解恐慌,而等到疫苗问世,我们才能最终赢得胜利。

参考资料:

1 Clinical Development Success Rates 2006-2015 - BIO, Biomedtracker, Amplion 2016

2 Who Will Answer the Call in the Next Outbreak? Drug Makers Feel Burned by String of Vaccine Pleas, STAT

3 You’re Likely to Get the Coronavirus,The Atlantic

4 Here's Why It's Taking So Long to Develop a Vaccine For The New Coronavirus,Science Alert

5 A simple guide to the vaccines and drugs that could fight coronavirus, Vox

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