今天（2月11日）凌晨，历时长达5个小时，国产PD-1 美国上市“过堂首考”尘埃落定。
在关键问题“信迪利单抗美国上市是否需要额外再做临床试验，用以证明其适用于美国病人和医疗环境？”上，美国FDA肿瘤药物专家委员会（ODAC）的15位专家，给出了14票“同意”，1票“反对”的投票结果。
尽管按照美国FDA的审评规则，肿瘤药物专家委员会（ODAC）的建议并不具有法律约束力，最终结果要到下周二FDA公布adcomm简报文件时才得以知晓，但偏负面的投票结果，已经宣告了这场中国创新药出海谈判的结局。
抛开近5个小时得到充分讨论的专业问题不谈，笔者希望分析，这次事件背后更为宏观的命题——近段时间中国创新药出海的成功经验和失败教训。
过去，中国创新药出海更像是医药创业者和投资人们的“诗和远方”，宏大、正确，能够为业务前景和估值提供充满浪漫想象的支撑，因创新药尚未走到审批上市，而不用谈及失败，也不必接受证伪。
如今，当中国创新药开始大量踏入FDA的审评大厅，一个个先行创新药企遭遇“滑铁卢”，风险接连暴露后，“中国创新药出海”已经“由皮入骨”落地为摆在创业者和投资人面前，需要理性解决的现实问题。
审评上市，只拉开了冰山一角。
这次信迪利单抗ODAC审评投票会议全程，与其说是审批，不如说更像是各方为患者利益进行的平等谈判，尤其让人开眼，促人反思，注定会成为载入中国创新药出海历史的标志性事件。
当我们最一般的普通人，借助互联网手段，亲身旁听这场颇具争议，历时5个小时的会议，看到企业、FDA专家和社会公众力量针对创新药对患者获益问题专业的讨论与思辨，那些对能追溯至几十年前审评规则的不断重述，那些企业与专家之间针对患者获益平等、激烈的交锋论辩，那一条由FDA专家整理出来清晰的信迪利单抗审评时间线，都在用白纸黑字不断提醒中国的创新药创业者和投资人反思：
未来10年，中国创新药真正要想在海外市场踏踏实实站稳脚跟，究竟应该靠什么?是弯道超车还是遵守游戏规则?
迈出第一步就是成功
14：1，要求补充礼来口中规模可能达到“需要招募2000多名患者，需要7年才能完成的临床试验”，信迪利单抗的结局显而易见。
但能将首个中国产PD-1创新药推向全球最大的医药市场冲刺上市，信达生物虽败尤荣，或者说迈出第一步就已经是成功了，这并非只是基于某种英雄主义的褒奖，而是对这一策略的理性计算。
如在问答环节，信达生物与礼来回应称，2015年之初，双方合作意图只是寻求中国上市批准，后来才认识到使用中国数据具备在美国申报的可能性。
这样的意图，使得ORIENT-11临床试验天生具备了一些特征，如做临床试验前没有和FDA沟通，不是国际多中心临床研究，只有中国人数据缺乏人种多样性等等，这些都成为了会议中 FDA专家“炮轰”的焦点。
但从投入看上，由于ORIENT-11基本使用的是此前用于中国上市的临床试验数据，信达生物并没有追加“烧钱”的临床试验投入，仅投入了美国药品注册的成本，借道礼来冲刺创新药上市，虽然失败的风险很大，但也有成功的可能性，为此“交了学费”，但交得不多，却获得了创新药美国上市审评的一手经验，并为中国大众亲身了解FDA创新药审评开了第一扇窗，这个学费仍然花得值。
无论如何，信达生物、百济神州等第一批的中国创新药企摸索出来的，通过与跨国药企做BD交易，走出了为创新药出海借道的模式，给后来的创新药企业出海，提供了很好的参考蓝本和成功经验。
这种模式，也并非中国创新药企独创，历史上成长为跨国巨头的创新药企，很多都是在和“老大哥”们合作过程中，悄悄练起来了在海外做业务的“肌肉”。
比如从日本走出来的跨国药企武田制药，刚刚开始希望单打独斗闯美国，连续两款旗下最畅销的阿兹海默药物都被FDA拒之门外，后来通过与雅培成立合资公司合作做业务在美国站稳了脚跟，最后与雅培分道扬镳，独立在美国开展业务，并最终成长为跨国巨头。
事实上，随着中国创新环境不断成长成熟，创新药企借道跨国药企BD交易及合作，探索海外市场越发普遍，近两年相关交易无论数量还是金额都不断走高。
有了BD交易中跨国巨头的背书，再加上美国FDA的关键专家在一些非官方场合看似欢迎的发言，以及泽布替尼美国成功上市的案例，让大家近几年都有些飘飘然了，以至于以为中美之间医药创新差距已经完全弥合了，离中国创新药大举拿下全球第一大医药市场份额已经近在咫尺。
但接连的创新药赴美上市“滑铁卢”，却在业界的兴奋之上浇了一盆冷水。
从来没有救世主
和很牛的人做朋友，不能证明你本身就很牛，创新药出海最攻难克坚的部分，一定不能缺少孤独的奋斗。
无论再牛的跨国巨头，和中国企业合作，只是给了中国创新药一张出海的入场券，这张入场券也许能让创业者自豪，让投资者兴奋，但它并不能保证创新药最终能在海外上市。
在海外成熟医药市场的游戏规则面前，无论你是跨国巨头还是新兴药企，来自美国本土还是海外，都没有例外。
信迪利单抗美国上市，作为东道主的百年药企礼来没能成为信达生物的救世主，反而可能是背后推波助澜更为主要的力量。
在这次ODAC专家质询环节，参与投票的专家FDA OCE肿瘤二科主任Harpreet Singh专门跟进问了礼来一个问题，在过去2年，包括ASHE、AACR和ASCO在内的每个主要癌症协会都召开了关于种族多样性的会议，目的是增加临床试验中不同种族和族裔的入组率，礼来都参与其中，但礼来此次参与提交的ORIENT-11临床试验正是设计缺乏种族多样性的典型案例。
“为什么你能一边在支持临床试验设计种族多样性的讲台上发表评论，另一方面又将缺乏种族多样性的临床试验提交给FDA审评？”Harpreet Singh反问道。
而到昨日（2月10日）美股收盘，礼来股价下跌1.49%至239.64美元/股，近35亿美元（223亿元人民币）市值蒸发。
不仅跨国巨头不会是中国创新药出海的救世主，FDA单一官员或专家的看法和观点，也不会是在美国最终成功上市的保证。
此前，在2019年美国癌症研究协会（AACR）会议上，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur曾经发表言论，鼓励中国开发的抗癌药物进入美国，以降低价格。
Richard Pazdur博士也曾经到访过中国，并在非官方场合表示，FDA可以根据在中国获得的临床数据批准药物，包括PD-1/PD-L1抑制剂。
然而从去年开始，Richard Pazdur博士的态度发生了一百八十度大转变，先是去年12月在《新英格兰医学杂志》发表观点文章，呼吁停止PD-（L）1淘金热。
之后又在上周五在《柳叶刀·肿瘤学》上发表另一篇评论文章，对以单一国家临床试验数据申请创新药美国上市的情况，再次猛泼冷水。
Richard Pazdur博士近期在接受 STAT 采访时也坦承他的观点已经改变。“我有权改变主意吗？有。一些力量在起作用，这让我有理由改变主意。”
事实上，ODAC会议开始之前，Richard Pazdur博士便强调，价格讨论不会成为2月10日或未来任何时候ODAC议程的一部分。
而在整个ODAC会议过程，Pazdur博士虽然在场讨论，但并不参与投票，FDA 在其批准决定中不考虑药品定价，也不断反复得到重申。
而在ODAC会议问答环节，FDA专家表示，在获得结果之前，FDA并不知道ORIENT-11临床试验正在进行，申报者并没有在临床试验启动后与FDA会面讨论，直到临床试验已经出结果之后，申报者才找到了FDA沟通。
“我们当时明确告知了他们，对于临床试验数据对美国人口的适用性和普遍性存在担忧，讨论了要求提供更多数据的可能性，虽然没有明确表达需要补充什么数据，但有明确表达研究人群没有充分代表美国人口多样性以及联邦法规对于临床试验人种多样性的要求。”该专家说道。
此处，尤其值得注意的是，信达和礼来方面特别提到了一些非正式场合沟通，得到的一些的沟通及暗示。
但该专家特别重申，整个制药业都很清楚，为了获得FDA正式的监管建议或者药物开发计划的建议，必须与FDA专家在正式环境中进行讨论。
实质上，从ODAC会议的整个决策流程看，决策权相对分散，流程透明公开，所依据的ICH相关规则也非常清晰。
与其将创新药能否上市的命运押注在某一个“救世主”的观点或特殊能力之上，希望侥幸逃遁游戏规则，发生一些小概率事件，不如练好内功，在游戏规则内让各相关方挑不出毛病。
毕竟，中国创新药出海的路，都必须要自己走出来。
审评上市只是冰山一角
中国首个PD-1闯关美国遭遇“滑铁卢”，实际上仅展示出了“中国创新药出海”所面临问题的冰山一角。
信迪利单抗并非个案，前有万春医药普纳布林美国上市遭遇“滑铁卢”，后如FDA的专家在ODAC会议所述，还有至少25个完全或主要基于来自中国临床试验数据的上市申请计划提交或正在接受FDA审查。
而审批上市也只是中国创新药出海“万里长征的第一步”，美国极为健全的创新知识产权保护体系，复杂而完善的商业保险网络，具有相当独立性的专业医生，都是中国创新药海外商业化成功的关键制约因素。
就如近期，跨国药企辉瑞起诉了其两名前雇员及其公司齐鲁锐格，原因是窃取与辉瑞公司正在开发的口服小分子GLP-1受体激动剂相关的商业秘密，以及其肿瘤等其他管线相关知识产权，51页的起诉书，提供了相当丰富的证据及论断。
这桩诉讼不会是个案，伴随中国创新药逐步走向海外，应对美国严格的知识产权保护及相关法律诉讼，也会是打开市场的关键一环。
与中国的市场和监管环境不同，美国药品从临床试验、审评上市到商业销售、商保报销的各个环节，都有极为专注的把关人，有非常清晰的角色定位，就如信迪利单抗的这次ODAC会议，FDA的专家一再强调审评仅关注患者获益，并不讨论价格问题，中国的PD-1的价格再如何实惠，也不会干预到FDA对创新药质量的判断。
而中国创新药要真正在美国卖成10亿美元的“重磅炸弹药”，从研发、临床试验、上市审评到商业化以及上市后的再研究及临床试验，没有哪一个关卡可以弯道超车，否则当风险暴露之后，最终会补上更高昂的“学费”。
本文作者：关越，来源：医药魔方Invest，原文标题：《一场同时宣告成功与失败的创新药出海谈判 | 魔方创见》
